乙肝病毒基因分型

乙肝病毒基因分型

近年来,随着分子生物学技术的迅猛发民和对HBV认识的不断深入,国内外许多学者对HBV基因分型及其临床的相关性开展了大量的研究.HBV基因分型比血清亚型更能反映原型病毒株之间的自然异质性.HBV基因分型方法有多种,以全基因测序为HBV基因分型的金标准,基于全基因核甘酸序列比较,HBV可分为A、B、C、D、E、F、G、H8个基因型。HBV基因型呈地理区域性分布，且不则基因型致病性不同，HBV基因型与乙型肝炎病情的进展，临床表现、治疗、预后有密切的关系。

近年来HBV基因分布的研究成为国内外学者关注的研究热点。研究发现，HBV基因的分布具有一定的地域性，A型主要分布在西欧、北欧、北美洲及非洲地区，B型和C型是亚洲和大洋洲的特征性基因型，B型主要见于中国、日本、印度尼西亚、越南和巴西，D型分布最为广泛，主要分布在中东、北非和南欧，也是地中海地区HBV的主要基因型，还发现于亚洲少数地区；E型主要分布于非洲撒哈拉沙漠地带；F型主要分布于美国、南美洲和土著居民；G型在法国、美国、德国、英国和意大利被发现；H 型已在尼加拉瓜、墨西哥及美国加利氟尼亚地区被发现。

大量研究表明，我国HBV基因型南方以B型为主，北方以C型为主，D

型仅见于西部及少数民簇地区，A，F型偶有发现，还未发现其它性别。也有学者研究表明D基因型在我国宁夏地区,广东地区和香港地区约占感染者15％，因而HBV基因型在我国的确切分布状况仍不十分清楚。

HBV基因型的临床意义

（1）HBV基因型与病毒复制及变异的关系

HBV基因型与病毒复制水平及病毒标志物的表达有一定的相关性。Watanabe等研究报道，基因C型的HBeAg阳性率高于B型和A型，而B型HBeAg阴性率高于C型，同时B型血清HBeAg清除率较C型显著常见且较早发现;基因C型血清HBV DNA水平显著高于B型；A型的HBV DNA自然清除率高于D型和F型，同时A型的HBsAg自然清除率也比D型高；以上均提示C型HBV复制较活跃，易形成持续病毒血症，不易发生e系统血清转换发生快，免疫清除HBV较C型早。

（2）HBV基因型临床疾病谱及疾病预后的关系

HVB感染不仅可以引起急.慢性病毒性肝炎，而且还与肝硬化（LC）和干细胞癌(HCC)的发生，发展有密切关系。HBV感染的临床转归一方面决定于患者的年龄和免疫能力，另一方面也与感染病毒株的基因型种类密切相关。近年研究发现HBV基因型是影响慢性乙型肝炎的临床转归的主要决

定因素之一。

人类感染HBV基因型的不同类型，与感染后的临床疾病谱及疾病预后有一定的相关性，提示不同的基因型有致病性差异。在B,C为优势地区，C 型具有较

强的疾病能力，预后差；在以A,D为优势的地区，D型具有较强的致病性，肝病严重，预后不良；基因型C在乙肝后肝硬化的发病中起一定的作用，然而基因型B与年轻无肝硬化患者肝癌的发生有关。Mayerat和Akuta等报道HBV急性感染后，A型易成为慢性持续感染，而D型在急性肝炎中常见。Kao等报道我国台湾地区以B,C型为优势株，50岁以上HCC和LC患者中以C型为优势基因型，而50岁以下以B型为主，提示C型与严重肝病有关，而B型似乎与年轻人肝癌有关。Chan 等报道C型患者炎症坏死指数分值高于B型。Sakugawa等报道日本冲绳地区以B型为优势基因型，而该地区是乙型肝炎高发区，但因肝病死亡的比例却最低，提示B型预后良好。Thakur等报道印度以A,D两型为主，D型与严重肝病及年轻人肝癌有关。Sanchez-Tapias等报道基因型F引起肝病的死亡率要比基因型A或D高。Yotsuyanagi等则报道急性乙肝中以基因型A最常见，A型较C型有较低的最高ALT水平，且较C型有较长及较轻的临床经过。

（3）HBV基因型与抗病毒疗效之间有关系

抗病毒治疗的疗效即可能与感染者自身的免疫状况有关，也可能与病毒的基因特性有关。目前，干扰素是公认的治疗HBV感染的首选药之一，干扰素抗病毒作用是通过激活基因，编码产生一系列抗病毒蛋白来完成，大量研究以发现，干扰素抗病毒疗效与HBV基因型有一定的相关性，基因C 和D对干扰素的治疗反应比基因型A和B要差。Erhardt等对165例慢性乙肝患者的研究发现，不论是HBeAg阳性或是阴性者，干扰素治疗后的持久应答A基因型比D型好。Kao等对58例患者用于扰素-a2b治疗24周并随访24周后ALT复常率B,C基因型分别为50％和17％，完全应答率则分别为41％和15％。Flink等对266例HBeAg阳性患者研究发现，干扰素治疗对基因A型可产生较好的HBeAg清除率。Wai等应用干扰素-a治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，结果表明B基因型的应答率高于C型。通过多变量分析基因型，治疗前ALT水平和HBV DNA水平与干扰素应答之间的关系，发现B基因型，治疗前低HBV DNA水平和高ALT水平与干扰素高应答率有关，因而，他们认为，与C基因型相比，B 型有较高的干扰素诱导的HBeAg清除率。

核苷类似物具有较高的抑制HBV复制的作用，拉米夫定抑制HBV DNA 聚合酶，从而有效抑制HBV的复制。阿德福韦酯口服后最终在细胞内转化为阿德福韦双磷酸酯，后者可选择性抑制HBV DNA聚合酶。研究发明，对拉米夫定治疗的疗效及停药后治疗效的持久性基因B型明显较C型好，

而对拉米夫定耐药性的发生率基因型A高与D。Kao等31例HBeAg血清转化率分别率为23%和11％，耐药发生率分别为15％和22%,提示B 型对拉米夫定的病毒应答

率高于C型。Suzuki等对日本234例用拉米夫定治疗学应答率高于C型。目前众多临床研究发现，长时期使用拉米夫定可引起HBV耐药或病毒变异，常见的变异为YMDD变异（包括YIDD和YVDD变异）.Zollner等研究发现，出现YIDD变异者，D型中有67％，A型中有19％，而出现YVDD变异者，A型中有81％，D型中有33％，提示不同的基因型可能对YMDD变异产生不同的影响。但是，Yuen等对中国慢性乙肝患者的研究发现，HBV基因型B和C对抗病毒治疗的反应及YMDD变异的发生率均无差别。目前，Westland等，Westland等研究表明，阿德福韦酯抗病毒治效与HBV基因型，HBeAg及种族均没有明显相关性。

总之，HBV基因型与病毒复制与清除，病毒变异，临床表现，治疗应答和预后均有一定的关系，提示不同基因型具有不同的致病性。基因分型的研究为乙肝病毒变异的研究，发病机制的探讨,病情评估，治疗药物的选择和预后判定以及分子流行病学研究提供了有力工具