抗菌剂研究进展_马威
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［12 ］ 十八烷基三甲基季 钅 粦盐活性最强 。 但由于合成 材料数量有限、 价格较高且合成条件比季铵盐苛刻 ，
国内季钅 粦盐的研究尚处于起步阶段。 1. 2. 2 高分子有机抗菌剂 低分子杀菌剂虽然表现出杀菌速度快、 抗菌效 能高等优异特性； 但是也存在耐热性能差、 容易在溶 剂和被添加基质中析出等缺点， 并且分解产物常带 有毒性。带有抗菌基团的有机高分子抗菌剂不但可
Research Development of Antibacterial Agents
MA Wei， TUO Tingting， ZHANG Shufen *
（ State Key Laboratory of Fine Chemicals， Dalian University of Technology， Dalian 116023 ， Liaoning， China）
［10 ］
由于壳聚糖水溶性较差， 限制其应用范围， 因此 研究对壳聚糖进行化学修饰改变其溶解性 。张美云 等 制备了抗菌谱较广的壳聚糖衍生物 2羟丙基 三甲 基 氯 化 铵 壳 聚 糖 （ HACC ） 。 与 壳 聚 糖 相 比，
［2 ］
HACC 对金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌等的杀菌作用 ［3 ］ NN二甲基丙基 明显提高。 Jia 等 人报道了 N， 壳聚糖， 由于其较 N三甲基壳 聚 糖 有 较 长 的 分 子 链， 故对大肠杆菌的抗菌性也较后者显著增强 。 壳聚糖的抗菌机理随着环境及自身条件的变化 一般认为高分子量壳聚糖溶于酸后 ， 成为一 而不同， 种阳离子生物絮凝剂， 絮凝过程中使菌体细胞聚沉， 高分子链密集于菌体表面， 形成高分子膜， 影响细菌 阻止代谢废物排泄， 导致菌体新陈 对营养物的吸收， ［4 － 6 ］ ， 、 ； 代谢紊乱 起到杀菌 抑菌作用 随着分子量降 则可通过渗透作用穿过多孔细胞壁 ， 进入细菌内 低， ［5 ］ 部 ， 破 坏 细 胞 内 含 物 的 胶 体 状 态， 使 其 絮 凝、 变 性， 或 直 接 干 扰 带 负 电 荷 的 遗 传 物 质 DNA 和 RNA［7 － 8］， 抑制细菌繁殖， 导致死亡； 同时壳聚糖的
+ 有效基因—NH3 可与细菌细胞膜上的类脂 － 蛋白 改变细胞膜通透性， 或与 质复合物发生反应而变性，
细胞壁形成负电环境， 破坏其完整性， 使细胞壁逐渐 溶解， 直至细胞死亡。 近年来， 壳聚糖及其衍生物的抑菌活性研究取 得了一定进展， 由于其对人体无毒、 具有生物相容性 等特点， 广泛用于食品加工、 化妆品及医药等行业， 有很大的潜力和应用前景。 1． 2 合成有机抗菌剂 合成有机抗菌剂根据其分子量的高低可分为低 分子有机抗菌剂和高分子有机抗菌剂， 二者的抗菌 机理、 应用效果是不同的。 1. 2. 1 低分子有机抗菌剂 低分子有机抗菌剂主要有季铵盐、 季钅 粦盐、 有机 金属、 卤代胺和双胍类等， 一般认为其作用机理为： 抗菌剂吸附到细菌细胞表面； 穿过细胞壁扩散进入 细胞； 与 细 胞 膜 相 结 合； 破 坏 细 胞 膜； 细 胞 内 物 质 K+、 DNA、 RNA 泄漏； 菌体死亡［9］。 季铵盐类有机抗菌剂价格低廉、 杀菌速度快， 应 用广泛， 根据其结构特点可分为单链季铵盐 、 双链季 铵盐和混合季铵盐。最早研究的是单链季铵盐和双 链季铵盐， 单链季铵盐以新洁尔灭 （ 苯扎溴铵 ） 、 度
DOI:10.13550/j.jxhg.2012.06.008
第29 卷 第6 期 2012 年6 月
精
细
化
工
Vol ． 2 9 ， No ． 6 June 2 0 1 2
FINE CHEMICALS
综论
抗菌剂研究进展
马 威， 拓婷婷， 张淑芬
*
（ 大连理工大学 精细化工国家重点实验室， 辽宁 大连 116023 ） 摘要： 该文从有机、 无机和有机 / 无机复合抗菌剂 3 个方面总结了抗菌剂的种类 、 抗菌机理、 研究现状及前景。 大 量研究表明， 抗菌剂的高效性、 安全性、 持久性、 稳定性等一直是抗菌剂分子设计 、 应用的目标。 该文介绍的天然 抗菌剂的衍生化、 有机合成抗菌剂的高分子化以及将有机 、 无机试剂相复合的方法等都是围绕上述目标开展的 也是抗菌剂发展的方向 。 研究工作， 关键词： 有机抗菌剂； 无机抗菌剂； 有机 / 无机复合抗菌剂； 综论 中图分类号： TQ455 文献标识码： A 文章编号： 1003 － 5214 （ 2012 ） 06 － 0521 － 06
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精细化工
FINE CHEMICALS
第 29 卷
1979 年， Allen 等就提出壳聚糖具有广谱抗菌性、 无 ［1 ］ pH、 相对分子质 毒等特点。 Entsar 等 研究表明， 量（ 简称分子量， 下同 ） 、 脱乙酰度等对壳聚糖抗菌 性有一定影响， 一般 pH = 5. 5 ～ 6. 5 时抗菌性最强，
4 5 分子量在 10 ～ 10 时抗菌性能良好， 随着脱乙酰度 。 增加抗菌性增强
米芬（ 十四烷基二甲基吡啶溴化铵 ） 为代表， 属于低 效消毒剂； 双链季铵盐以百毒杀 （ 双十烷基二甲基 氯化铵） 为代表， 可杀灭多种微生物， 包括某些真菌 和病毒； 混合季铵盐通过功能互补达到亲水亲油平 杀菌性比单一季铵盐明显增强。 魏兰芬等 用 衡， 混合季铵盐 （ 含双癸基氯化铵和正 12 ～ 16 烷基苄 基氯化铵） 进行乙肝表面抗原 （ HBs Ag ） 的破坏实 验， 结果发现 3 200 mg / L 或 800 mg / L 的混合季铵 盐对 HBs Ag 作用 45 min 或 60 min， 均可将其破坏， 而单独使用上述两种季铵盐效果较差 。混合季铵盐 通过功能互补和微结构调整还可得到更多复配方 以满足不同需要。 式， 由于季铵盐的大量使用， 细菌、 真菌等对其逐渐 产生了耐药性， 影响抗菌效果。1990 年国外开始生 产新一代广谱、 高效的烷基季 钅 粦盐有机杀菌剂。 季 钅 粦盐抗菌剂的结构与季铵盐类似， 即季铵盐结构中 的 N 原子被 P 原子取代。 早期主要研究带有三苯 ［11 ］ 基膦基团的季钅 粦盐抗菌剂。Evans R 于 2002 年合 粦盐 （ 见图 1 ） 抗菌类物质， 它主要 成了一种新型季 钅 。 应用于化学及制药工业
第6 期wenku.baidu.com
马
威， 等： 抗菌剂研究进展
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以克服上述缺点， 而且同样具有很好的抗菌性能。 目前， 高分子抗菌剂的研究主要集中于高分子季铵 盐、 季钅 粦盐及胍类等， 其抗菌性能主要通过引入抗菌 官能团获得， 抗菌官能团可以通过带官能团单体的 共聚或接枝的方式引入。 均聚、 Tiller［13］等研究了聚 4N乙烯基吡啶溴季铵盐， 结果表明， 其对金黄色葡萄球菌有优良的抗菌性； 季
图1 Fig． 1
季钅 粦盐结构示意图
Structure of quarternary phosphonium salt
随后， 研究人员发现带有长烷基链的季 钅 粦盐具 有 更 佳 的 抗 菌 活 性。 其 中，最 具 代 表 性 的 是 Kamazawa 等报道的系列带有长烷基链的三丁基膦 14 、 16 、 18 时， 化合物， 当长链烷基的碳数为 12 、 对大 快速的杀菌活 肠杆菌及金黄色葡萄球菌均有高效、 14 、 18 ， 性； 单、 双长烷基链的碳数分别为 10 、 这些季 钅 粦盐对所试的 11 种典型的微生物均有较好的抑制 活性作用。而且单长烷基三甲基季钅 粦盐对大肠杆菌 及金黄色葡萄球菌抗菌活性随烷基链增长而增加 ，
1
有机抗菌剂
有机抗菌剂研究起步较早， 制备工艺也较成熟。
收稿日期： 2011 － 12 － 13 ； 定用日期： 2012 － 02 － 23 20923006 ） ； 教育部高等学校博士学科点专项科研基金（ 200801411011 ） ； 国家科技支撑计划项目 基金项目： 国家自然科学基金（ 20806013 ， （ 2011BAE07B08 ） E － mail： zhangshf 作者简介： 马 威（ 1977 － ） ， 女， 博士研究生。联系人： 张淑芬（ 1960 － ） ， 女， 长江学者特聘教授， 电话： 0411 － 84986265 ， @ dlut． edu． cn。
钅 粦盐抗菌活性比相同结构季铵盐聚合物高出两个数
［ 14 ］ 量级， 具有广谱、 高效、 低毒等优点。Nonaka 等 通 过共聚的方法制备出含季钅 粦盐的高吸水性水凝胶， 考
剂和光催化型无机抗菌剂。这类试剂具有安全、 稳定 较适用于塑料、 建材、 纤维等制品。其不 性好等优点， 足之处是价格较高、 抗菌迟效性及对霉菌没有作用。 2. 1 金属型无机抗菌剂 金属型无机抗菌剂是将银、 铜、 锌等金属或其离 子担载在沸石、 硅胶等多孔材料的一类抗菌剂， 其中 含银的抗菌剂具有良好的抗菌性 。目前关于这类抗 菌剂抗菌机理的研究没有定论， 以银离子为例， 普遍
Abstract： In this paper， organic， inorganic and organic / inorganic composite antibacterial agents were reviewed through introduction of the type， mechanism， research status and prospects of the agents． Numerous studies show that achieving high antibacterial efficiency， safety， persistency and stability of antibacterial agents are forever the targets of the design and application of the agents． Derivatization of natural antibacterial agents， polymerization of organic synthetic antibacterial agents and composition of organic and inorganic agents are all research work contributing to achieving those targets and also development direction of antibacterial agents． Key words： organic antibacterial agent； inorganic antibacterial agent； organic / inorganic composite antibacterial agent； overview Foundation items： Supported by the National Natural Science Foundation of China （ 20806013 ， 20923006 ） ； Doctoral Fund of Ministry of Education of China （ 200801411011 ） and the National Key Technology R＆D Program（ 2011BAE07B08 ） 抗菌剂是指在一定时间内能杀死或抑制微生物 活性的各种制剂， 是对细菌、 霉菌等微生物高度敏感 的化学物质。抗菌剂的研究开发始于 20 世纪 80 年 根据抗菌剂的化学成分， 可将其分为三类： 有 代初， 机抗菌剂、 无机抗菌剂和有机 / 无机复合抗菌剂。 目前国内外研制的有机抗菌剂又可分为天然和合成 有机抗菌剂两类。 1． 1 天然有机抗菌剂 天然有机抗菌剂是人类使用最早的抗菌剂， 是 从某些动植物体内提取的具有抗菌活性的有机物 质， 例如： 蟹、 虾壳中提炼的壳聚糖及其衍生物， 薄 荷、 柠檬叶等的提取物等。 壳聚糖 是 目 前 广 泛 研 究 使 用 的 天 然 抗 菌 剂。
国内季钅 粦盐的研究尚处于起步阶段。 1. 2. 2 高分子有机抗菌剂 低分子杀菌剂虽然表现出杀菌速度快、 抗菌效 能高等优异特性； 但是也存在耐热性能差、 容易在溶 剂和被添加基质中析出等缺点， 并且分解产物常带 有毒性。带有抗菌基团的有机高分子抗菌剂不但可
Research Development of Antibacterial Agents
MA Wei， TUO Tingting， ZHANG Shufen *
（ State Key Laboratory of Fine Chemicals， Dalian University of Technology， Dalian 116023 ， Liaoning， China）
［10 ］
由于壳聚糖水溶性较差， 限制其应用范围， 因此 研究对壳聚糖进行化学修饰改变其溶解性 。张美云 等 制备了抗菌谱较广的壳聚糖衍生物 2羟丙基 三甲 基 氯 化 铵 壳 聚 糖 （ HACC ） 。 与 壳 聚 糖 相 比，
［2 ］
HACC 对金黄色葡萄球菌、 大肠杆菌等的杀菌作用 ［3 ］ NN二甲基丙基 明显提高。 Jia 等 人报道了 N， 壳聚糖， 由于其较 N三甲基壳 聚 糖 有 较 长 的 分 子 链， 故对大肠杆菌的抗菌性也较后者显著增强 。 壳聚糖的抗菌机理随着环境及自身条件的变化 一般认为高分子量壳聚糖溶于酸后 ， 成为一 而不同， 种阳离子生物絮凝剂， 絮凝过程中使菌体细胞聚沉， 高分子链密集于菌体表面， 形成高分子膜， 影响细菌 阻止代谢废物排泄， 导致菌体新陈 对营养物的吸收， ［4 － 6 ］ ， 、 ； 代谢紊乱 起到杀菌 抑菌作用 随着分子量降 则可通过渗透作用穿过多孔细胞壁 ， 进入细菌内 低， ［5 ］ 部 ， 破 坏 细 胞 内 含 物 的 胶 体 状 态， 使 其 絮 凝、 变 性， 或 直 接 干 扰 带 负 电 荷 的 遗 传 物 质 DNA 和 RNA［7 － 8］， 抑制细菌繁殖， 导致死亡； 同时壳聚糖的
+ 有效基因—NH3 可与细菌细胞膜上的类脂 － 蛋白 改变细胞膜通透性， 或与 质复合物发生反应而变性，
细胞壁形成负电环境， 破坏其完整性， 使细胞壁逐渐 溶解， 直至细胞死亡。 近年来， 壳聚糖及其衍生物的抑菌活性研究取 得了一定进展， 由于其对人体无毒、 具有生物相容性 等特点， 广泛用于食品加工、 化妆品及医药等行业， 有很大的潜力和应用前景。 1． 2 合成有机抗菌剂 合成有机抗菌剂根据其分子量的高低可分为低 分子有机抗菌剂和高分子有机抗菌剂， 二者的抗菌 机理、 应用效果是不同的。 1. 2. 1 低分子有机抗菌剂 低分子有机抗菌剂主要有季铵盐、 季钅 粦盐、 有机 金属、 卤代胺和双胍类等， 一般认为其作用机理为： 抗菌剂吸附到细菌细胞表面； 穿过细胞壁扩散进入 细胞； 与 细 胞 膜 相 结 合； 破 坏 细 胞 膜； 细 胞 内 物 质 K+、 DNA、 RNA 泄漏； 菌体死亡［9］。 季铵盐类有机抗菌剂价格低廉、 杀菌速度快， 应 用广泛， 根据其结构特点可分为单链季铵盐 、 双链季 铵盐和混合季铵盐。最早研究的是单链季铵盐和双 链季铵盐， 单链季铵盐以新洁尔灭 （ 苯扎溴铵 ） 、 度
DOI:10.13550/j.jxhg.2012.06.008
第29 卷 第6 期 2012 年6 月
精
细
化
工
Vol ． 2 9 ， No ． 6 June 2 0 1 2
FINE CHEMICALS
综论
抗菌剂研究进展
马 威， 拓婷婷， 张淑芬
*
（ 大连理工大学 精细化工国家重点实验室， 辽宁 大连 116023 ） 摘要： 该文从有机、 无机和有机 / 无机复合抗菌剂 3 个方面总结了抗菌剂的种类 、 抗菌机理、 研究现状及前景。 大 量研究表明， 抗菌剂的高效性、 安全性、 持久性、 稳定性等一直是抗菌剂分子设计 、 应用的目标。 该文介绍的天然 抗菌剂的衍生化、 有机合成抗菌剂的高分子化以及将有机 、 无机试剂相复合的方法等都是围绕上述目标开展的 也是抗菌剂发展的方向 。 研究工作， 关键词： 有机抗菌剂； 无机抗菌剂； 有机 / 无机复合抗菌剂； 综论 中图分类号： TQ455 文献标识码： A 文章编号： 1003 － 5214 （ 2012 ） 06 － 0521 － 06
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精细化工
FINE CHEMICALS
第 29 卷
1979 年， Allen 等就提出壳聚糖具有广谱抗菌性、 无 ［1 ］ pH、 相对分子质 毒等特点。 Entsar 等 研究表明， 量（ 简称分子量， 下同 ） 、 脱乙酰度等对壳聚糖抗菌 性有一定影响， 一般 pH = 5. 5 ～ 6. 5 时抗菌性最强，
4 5 分子量在 10 ～ 10 时抗菌性能良好， 随着脱乙酰度 。 增加抗菌性增强
米芬（ 十四烷基二甲基吡啶溴化铵 ） 为代表， 属于低 效消毒剂； 双链季铵盐以百毒杀 （ 双十烷基二甲基 氯化铵） 为代表， 可杀灭多种微生物， 包括某些真菌 和病毒； 混合季铵盐通过功能互补达到亲水亲油平 杀菌性比单一季铵盐明显增强。 魏兰芬等 用 衡， 混合季铵盐 （ 含双癸基氯化铵和正 12 ～ 16 烷基苄 基氯化铵） 进行乙肝表面抗原 （ HBs Ag ） 的破坏实 验， 结果发现 3 200 mg / L 或 800 mg / L 的混合季铵 盐对 HBs Ag 作用 45 min 或 60 min， 均可将其破坏， 而单独使用上述两种季铵盐效果较差 。混合季铵盐 通过功能互补和微结构调整还可得到更多复配方 以满足不同需要。 式， 由于季铵盐的大量使用， 细菌、 真菌等对其逐渐 产生了耐药性， 影响抗菌效果。1990 年国外开始生 产新一代广谱、 高效的烷基季 钅 粦盐有机杀菌剂。 季 钅 粦盐抗菌剂的结构与季铵盐类似， 即季铵盐结构中 的 N 原子被 P 原子取代。 早期主要研究带有三苯 ［11 ］ 基膦基团的季钅 粦盐抗菌剂。Evans R 于 2002 年合 粦盐 （ 见图 1 ） 抗菌类物质， 它主要 成了一种新型季 钅 。 应用于化学及制药工业
第6 期wenku.baidu.com
马
威， 等： 抗菌剂研究进展
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以克服上述缺点， 而且同样具有很好的抗菌性能。 目前， 高分子抗菌剂的研究主要集中于高分子季铵 盐、 季钅 粦盐及胍类等， 其抗菌性能主要通过引入抗菌 官能团获得， 抗菌官能团可以通过带官能团单体的 共聚或接枝的方式引入。 均聚、 Tiller［13］等研究了聚 4N乙烯基吡啶溴季铵盐， 结果表明， 其对金黄色葡萄球菌有优良的抗菌性； 季
图1 Fig． 1
季钅 粦盐结构示意图
Structure of quarternary phosphonium salt
随后， 研究人员发现带有长烷基链的季 钅 粦盐具 有 更 佳 的 抗 菌 活 性。 其 中，最 具 代 表 性 的 是 Kamazawa 等报道的系列带有长烷基链的三丁基膦 14 、 16 、 18 时， 化合物， 当长链烷基的碳数为 12 、 对大 快速的杀菌活 肠杆菌及金黄色葡萄球菌均有高效、 14 、 18 ， 性； 单、 双长烷基链的碳数分别为 10 、 这些季 钅 粦盐对所试的 11 种典型的微生物均有较好的抑制 活性作用。而且单长烷基三甲基季钅 粦盐对大肠杆菌 及金黄色葡萄球菌抗菌活性随烷基链增长而增加 ，
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有机抗菌剂
有机抗菌剂研究起步较早， 制备工艺也较成熟。
收稿日期： 2011 － 12 － 13 ； 定用日期： 2012 － 02 － 23 20923006 ） ； 教育部高等学校博士学科点专项科研基金（ 200801411011 ） ； 国家科技支撑计划项目 基金项目： 国家自然科学基金（ 20806013 ， （ 2011BAE07B08 ） E － mail： zhangshf 作者简介： 马 威（ 1977 － ） ， 女， 博士研究生。联系人： 张淑芬（ 1960 － ） ， 女， 长江学者特聘教授， 电话： 0411 － 84986265 ， @ dlut． edu． cn。
钅 粦盐抗菌活性比相同结构季铵盐聚合物高出两个数
［ 14 ］ 量级， 具有广谱、 高效、 低毒等优点。Nonaka 等 通 过共聚的方法制备出含季钅 粦盐的高吸水性水凝胶， 考
剂和光催化型无机抗菌剂。这类试剂具有安全、 稳定 较适用于塑料、 建材、 纤维等制品。其不 性好等优点， 足之处是价格较高、 抗菌迟效性及对霉菌没有作用。 2. 1 金属型无机抗菌剂 金属型无机抗菌剂是将银、 铜、 锌等金属或其离 子担载在沸石、 硅胶等多孔材料的一类抗菌剂， 其中 含银的抗菌剂具有良好的抗菌性 。目前关于这类抗 菌剂抗菌机理的研究没有定论， 以银离子为例， 普遍
Abstract： In this paper， organic， inorganic and organic / inorganic composite antibacterial agents were reviewed through introduction of the type， mechanism， research status and prospects of the agents． Numerous studies show that achieving high antibacterial efficiency， safety， persistency and stability of antibacterial agents are forever the targets of the design and application of the agents． Derivatization of natural antibacterial agents， polymerization of organic synthetic antibacterial agents and composition of organic and inorganic agents are all research work contributing to achieving those targets and also development direction of antibacterial agents． Key words： organic antibacterial agent； inorganic antibacterial agent； organic / inorganic composite antibacterial agent； overview Foundation items： Supported by the National Natural Science Foundation of China （ 20806013 ， 20923006 ） ； Doctoral Fund of Ministry of Education of China （ 200801411011 ） and the National Key Technology R＆D Program（ 2011BAE07B08 ） 抗菌剂是指在一定时间内能杀死或抑制微生物 活性的各种制剂， 是对细菌、 霉菌等微生物高度敏感 的化学物质。抗菌剂的研究开发始于 20 世纪 80 年 根据抗菌剂的化学成分， 可将其分为三类： 有 代初， 机抗菌剂、 无机抗菌剂和有机 / 无机复合抗菌剂。 目前国内外研制的有机抗菌剂又可分为天然和合成 有机抗菌剂两类。 1． 1 天然有机抗菌剂 天然有机抗菌剂是人类使用最早的抗菌剂， 是 从某些动植物体内提取的具有抗菌活性的有机物 质， 例如： 蟹、 虾壳中提炼的壳聚糖及其衍生物， 薄 荷、 柠檬叶等的提取物等。 壳聚糖 是 目 前 广 泛 研 究 使 用 的 天 然 抗 菌 剂。