脂联素与高血压关系的研究进展

中国心血管病研究２００７年８月第５卷第８期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｖｉｅｗ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．８
脂肪组织不仅仅是一个贮能组织，更是一个功能十分活跃的内分泌器官，通过其所分泌的一系列脂肪细胞因子与代谢综合征及心血管疾病建立了密切的关联。

脂联素（ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ＡＰＮ）是白色脂肪组织分泌的重要产物，也是迄今为止发现的唯一与体脂含量呈负相关的脂肪细胞因子，已证实其具有广泛的生物学活性，如抗炎、增加胰岛素敏感性、抗动脉粥样硬化等［１］。

近年来脂联素与高血压关系的研究日益受到重视，现将研究进展综述如下。

１脂联素概述
脂联素（ＡＰＮ）是脂肪细胞特异性分泌的激素，曾相继被命名为：脂肪细胞补体相关蛋白（Ａｃｒｐ３０）、脂肪组织基因转录最丰富的物质（ａｐＭ１）、ＡｄｉｐｏＱ以及凝胶结合蛋白（ＧＢＰ２８）。

发现之初认为其仅由白色脂肪组织分泌，但最近的研究表明棕色脂肪组织及肝细胞亦可分泌ＡＰＮ。

ＡＰＮ在血浆中通常以聚合体形式存在，３个单体通过球形结构域连接成同源三聚体，进一步以二硫键形成低相对分子质量六聚体，４～６个三聚体可汇聚成高相对分子质量多聚体。

迄今为止已发现３种ＡＰＮ受体。

其中２种是通过表达克隆分离到ＡＰＮ受体的２个亚型：ＡｄｉｐｏＲ１和ＡｄｉｐｏＲ２。

前者在骨骼肌中表达最丰富，是球形Ａｃｒｐ３０的高亲和受体及全长型ＡＰＮ的低亲和受体；后者在肝脏中表达最丰富，是ＡＰＮ和球形Ａｃｒｐ３０的中等亲和受体。

最近Ｈｕ等［２］用未分化的Ｃ２Ｃ１２肌细胞衍生的一个逆转录病毒ｃＤＮＡ转导ＢａＦ３细胞，然后对该细胞的ＡＰＮ进行表达克隆，鉴定出一种糖基化磷脂酰肌醇相关的细胞表面分子：Ｔ－钙黏连蛋白。

认为其是脂联素六聚体和高相对分子质量复合物的一个受体，该受体主要表达在内皮细胞和平滑肌中，虽然有关该受体的活性有待进一步探讨，但有人观察到和易致动脉粥样硬化的冠状动脉相比，不易形成动脉粥样硬化的内乳动脉中Ｔ－钙黏连蛋白表达是增加的，并通过与脂联素相互作用保护内皮细胞不受损伤［３］。

脂联素具有多种重要的生理功能，可调节糖、脂代谢，减轻胰岛素抵抗，改善胰岛素敏感性，同时具有抗炎及抗动脉硬化作用。

２脂联素与高血压
２．１脂联素与血压的相关性目前，脂联素在心血管疾病中的作用正日益受到人们的重视，被认为是冠心病发病的独立危险因素。

但在高血压患者，血浆脂联素的高低与血压的相关性仍有争议。

目前多数研究支持原发性高血压（ＥＨ）患者血浆脂联素水平减低。

Ａｄａｍｃｚａｋ等［４］首次报道了脂联素与ＥＨ之间的关系。

他们选择了３３例ＥＨ患者及３３例体重指数（ＢＭＩ）匹配的正常对照者，发现ＥＨ患者血浆脂联素水平明显低于对照组，而且血浆脂联素水平与收缩压、舒张压及平均动脉压呈负相关，认为脂联素可能在ＥＨ的发病中起一定作用。

之后Ｙｏｓｈｉｏ等的研究也得出相同的结论。

Ｉｗａｓｈｉｍａ等［５］进一步研究了４４６例ＥＨ患者和３１２例血压正常者，同样发现ＥＨ组血浆脂联素水平明显降低，经校正年龄、ＢＭＩ及总胆固醇等因素后，ＥＨ组较血压正常组血浆脂联素水平明显降低；进一步多元回归分析亦表明，校正其他因素后，低脂联素血症为患ＥＨ的独立危险因素（Ｐ＜０．０１）。

Ｋｏｈ等［６］用雷米普利与辛伐他汀联合及单独治疗２型糖尿病患者，来观察出现的血管与代谢效应，结果发现雷米普利单独或联合辛伐他汀治疗明显降低血压，同时升高血脂联素水平、增加胰岛素敏感性，进一步支持低脂联素血症与原发性高血压密切相关。

然而亦有不同的结论。

Ｙａｎｇ等对１８０例ＢＭＩ＞２３ｋｇ／ｍ２的亚洲人进行了血浆脂联素、血脂、血压、腰臀比、ＢＭＩ等相关性分析，发现血浆脂联素水平与腰臀比、ＢＭＩ、胰岛素、甘油三酯水平呈负相关，而与血压及总胆固醇无相关关系。

Ｍａｌｌａｍａｃｉ等［７］研究认为，高血压患者的脂联素水平要高于正常血压者，且与血肌酐清除率呈负相关性，多元回归分析表明血肌酐清除率为脂联素的独立预测因子。

李立新等［８］在综合考虑了胰岛素抵抗（ＩＲ）、肾脏排泄功能、心率水平、腰臀比、血脂水平等干扰后，认为平均动脉压对脂联素的影响独立于ＩＲ和肾脏排泄功能，平均动脉血压水平是影响脂联素浓度的独立预测指标。

但其研究的样本量相对偏小，对照研究有一定的局限性。

２．２脂联素、肥胖与高血压Ｋｅｒｎ等［９］研究结果显示，在不
脂联素与高血压关系的研究进展
崔忠太尹新华
作者单位：１６３３１８黑龙江省，大庆石油学院医院心内科
综述中图分类号Ｒ５４４．１文献标识码Ａ文章编号１６７２－５３０１（２００７）０８－０６１８－０３
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中国心血管病研究２００７年８月第５卷第８期ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｖｉｅｗ，Ａｕｇｕｓｔ２００７，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．８
同程度的肥胖及ＩＲ非糖尿病患者中血浆脂联素水平与脂肪组织脂联素ｍＲＮＡ水平高度相关（ｒ＝０．８０，Ｐ＜０．００１），肥胖患者脂联素水平明显降低。

Ｃｎｏｐ等［１０］对１８２例研究对象进行血浆脂联素水平、血脂谱等测定，并利用ＣＴ测定其腹部皮下脂肪含量，研究显示脂联素血浆浓度决定于腹部脂肪含量，脂联素可能为联系腹型肥胖、ＩＲ及致动脉粥样硬化血脂谱的内在因素。

后来李嘉强等［１１］研究认为脂联素与肥胖度及脂代谢相关指标如ＢＭＩ、ＷＣ、ＷＨＲ、甘油三酯呈显著负相关（Ｐ＜０．０１～０．０５），与高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ）呈显著正相关（Ｐ＜０．０１）。

梁晓萍等［１２］通过对２１５７８人体检后研究认为，在超重、肥胖人群及高血压肥胖患者中脂联素水平均明显低于正常人群；且高血压肥胖组脂联素水平低于单纯肥胖组。

目前研究中脂联素与血压、肥胖、ＢＭＩ呈负相关，在肥胖早期即可有脂联素的降低。

但脂联素的水平降低是高血压的独立结果，还是因为高血压及高血压的危险因素共同结果并没阐明。

２．３脂联素、内皮功能与高血压近年来重视血管内皮功能在高血压发病中的作用，血管内皮细胞能生成、激活和释放许多血管活性物质，血管舒张因子一氧化氮（ＮＯ）的调节作用占有重要地位。

实际上，内皮的损害或功能紊乱已经成为高血压患者发生心血管事件的预兆。

Ｏｕｃｈｉ等［１３］通过对高血压患者及脂联素基因敲除小鼠的血管舒张反应的研究，认为脂联素可成为内皮功能紊乱的标志。

脂联素具有一定的内皮保护功能：①脂联素的内皮保护功能机制通过一些离体和活体实验得以阐明。

在牛的内皮细胞，球状脂联素可抑制由氧化型低密度脂蛋白（ＬＤＬ）诱导的细胞增殖和过氧化物的释放，改善内皮型一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）的活性。

脂联素可直接刺激人和牛的大动脉内皮细胞ＮＯ的产生，人脐静脉内皮细胞的程序性死亡是由相对分子质量高的脂联素抑制的。

在活体实验研究中，Ｋｕｂｏｔａ等［１４］发现，脂联素敲除（ＫＯ）小鼠在动脉受机械损伤后内膜增生比野生小鼠严重，而感染携带有脂联素基因的腺病毒之后却能完全扭转动脉内膜的过度增生，证明脂联素是内生的血管保护者。

②通过ＡＭＰＫ信号转导通路。

ＡＭＰＫ是存在于大多数哺乳动物组织中的一种蛋白激酶，不仅调控能量代谢，而且介导激素与细胞因子的作用。

最近有研究表明，脂联素通过活化ＡＭＰＫ信号来调控缺血组织的血管生成［１］，ＡＭＰＫ与ＡｋｔＰＫ之间的对话在这一过程中是至关重要的，抑制ＡＭＰＫ信号则可阻断脂联素诱导的Ａｋｔ磷酸化，暗示Ａｋｔ在ＡＭＰＫ下游起作用。

更重要的是ＰＩ３－Ｋ抑制剂ＬＹ２９４００２能阻断脂联素引起的细胞迁移、分化以及Ａｋｔ和一氧化氮合酶（ＮＯＳ）磷酸化，提示ＰＩ３－Ｋ在Ａｋｔ－ＮｏＳ调节轴的上游起作用。

因而不难发现此处存在一条重要的信号转导通路，即脂联素－ＡＭＰＫ－ＰＩ３－Ｋ－Ａｋｔ－ＮＯＳ信号轴，内皮细胞ＮＯＳ在血管形成中发挥重要
作用，低脂联素血症将会导致内皮细胞功能紊乱。

新近亦有学者［１５］观察到球形脂联素促使热休克蛋白（Ｈｓｐ９０）与ＮＯＳ结合并活化ＰＩ３－Ｋ－Ａｋｔ通路导致ＮＯＳ的磷酸化和ＮＯ的生成，最终引起内皮依赖性血管舒张。

２．４脂联素、胰岛素抵抗与高血压ＩＲ是２型糖尿病和高血压的共同病理生理基础，约５０％的原发性高血压患者存在不同程度的ＩＲ，但胰岛素如何导致血压升高，尚未获得肯定的解释，多数人认为是ＩＲ造成的继发性高胰岛素血症引起的。

高胰岛素能抑制脂联素的合成分泌，可能的机制是：胰岛素与其特异性受体结合，通过降低胰岛素受体底物－１（ＩＲＳ－１）相关的磷脂酰肌醇３－激酶（ＰＩ３Ｋ）活性使脂联素表达减少。

故在有ＩＲ的高血压患者脂联素较非ＩＲ的高血压患者及正常血压的人明显降低，低脂联素血症在原发性高血压中与ＩＲ相关［１６］；给予肥胖糖尿病大鼠共轭亚油酸（ＣＬＡ）饮食（有报道认为是胰岛素增敏剂），可提高其血浆脂联素水平、减轻高胰岛素血症、降低血压，而脂联素的增加归因于提高其ｍＲＮＡ在白色脂肪组织中的表达；而给予自发性高血压大鼠ＣＬＡ饮食，同样可以提高脂联素水平，且收缩压、腹部脂肪组织明显减少，推测ＣＬＡ饮食的抗高血压作用可能由于增加脂联素水平［１７］；许多降压药物在治疗高血压的研究中推测其降压机制之一是通过增加血浆脂联素水平，改善ＩＲ来达到一定的降压效果的。

Ｆｕｒｕｈａｓｈｉ等［１６］应用替莫普利和坎地沙坦治疗高血压２周后研究对脂联素影响，后者提高水平较前者明显增高，空腹胰岛素水平明显下降，而对体质量指数（ＢＭＩ）无影响，认为肾素－血管紧张素－醛固酮系统（ＲＡＡＳ系统）阻断剂增加脂联素是通过增加胰岛素敏感性途径。

噻唑烷二酮类（ＴＺＤｓ）是人工合成的过氧化物酶体增殖物激活受体（ＰＰＡＲ）γ的配体，该类药物可显著增加ＩＲ患者及啮齿类动物的血浆脂联素水平。

ＴＺＤｓ以时间和剂量依赖性的形式增强脂联素ｍＲＮＡ的表达及分泌，通过改善ＩＲ达到一定的降压作用，陈勇弛［１８］应用ＰＰＡＲγ激动剂罗格列酮（４ｍｇ／ｄ）治疗肥胖、非糖尿病的高血压患者，１２周后血压明显下降，ＢＭＩ无明显差异，胰岛素水平明显下降，胰岛素敏感指数（ＩＳＩ）增加，罗格列酮在减轻ＩＲ的同时降低血压。

故我们推测增加脂联素的分泌，进而改善ＩＲ是ＴＺＤｓ降低血压的机制之一。

２．５脂联素、儿茶酚胺与高血压β肾上腺能拮抗剂、腺苷酸环化酶激动剂、糖皮质激素等也抑制脂联素的分泌与表达，表明脂联素下降在儿茶酚胺及皮质激素诱导的ＩＲ中起作用，而高血压的发病机制之一为交感神经的活性亢进，血浆儿茶酚胺浓度升高，故高血压患者血浆脂联素水平下降与儿茶酚胺的增高对脂联素表达与分泌的抑制作用可能有关，Ｆａｓｓｈａｕｅｒ等［１９］以异丙肾上腺素与３Ｔ３－Ｌ１脂肪细胞共同培养，并用实时ＰＣＲ测量脂联素ｍＲＮＡ，低至１０ｎｍｏｌ／Ｌ
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浓度的异丙肾上腺素以剂量依赖的方式减少７５％的脂联素ｍＲＮＡ水平，用β肾上腺能拮抗剂普萘洛尔及蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ）抑制剂Ｈ－９８作预处理后几乎完全逆转此作用，从而阐明儿茶酚胺通过调节脂联素基因表达而发挥其ＩＲ的诱导作用。

３展望
随着对脂联素研究的不断深入，人们对脂联素的结构、基因及其生物学作用已逐渐阐明。

多数学者认同脂联素水平与高血压之间存在一定的因果关系，认为高血压患者脂联素水平降低。

但目前，还存在很多需进一步阐明的问题，如脂联素作为高血压、肥胖、糖尿病之间纽带的确切机制；脂联素是否具有独立的降压作用，以及其降压机制；降压药物对脂联素的影响，脂联素水平的变化只是药物本身作用的结果，还是在降压过程中发挥中介者的“催化效应”，或是直接发挥降压作用；以上问题的解决需要深入的基础研究和大规模的临床研究。

总之，血浆脂联素水平与高血压之间的相互关系尚未完全阐明，深入研究脂联素与高血压的因果关系及作用机制，开发脂联素的药用价值，将为高血压的防治提供新的思路。

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