JAK-STAT信号传导通路

1. 信号转导概述
信号转导就是各类信号包括分子信号或外源刺激信号等通 过细胞膜或细胞内信使分子介导， 过细胞膜或细胞内信使分子介导，最终引起核内靶基因表 达改变的过程。 达改变的过程。 细胞信号转导过程发生障碍或异常，必然会导致细胞生长 细胞信号转导过程发生障碍或异常， ﹑增殖﹑分化﹑代谢﹑调亡等一系列生物学异常，从而引 增殖﹑分化﹑代谢﹑调亡等一系列生物学异常， 起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展， 起各种疾病甚至肿瘤发生。随着肿瘤分子生物学的进展， 对肿瘤分子水平认识的逐步深入， 对肿瘤分子水平认识的逐步深入，细胞内信号转导已成为 普遍关注的生物学问题。 普遍关注的生物学问题。
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4. JAK-STAT 通路与肿瘤
STAT参与调控细胞的生长、分化和凋亡。 STAT参与调控细胞的生长、分化和凋亡。在正常生理状态 参与调控细胞的生长 STAT的激活是短暂而且受到严格调控的 的激活是短暂而且受到严格调控的， 下，STAT的激活是短暂而且受到严格调控的，然而在许多 人类的肿瘤中都发现JAK STAT信号通路的异常激活 JAK信号通路的异常激活。 人类的肿瘤中都发现JAK-STAT信号通路的异常激活。 在结肠癌组织中发现JAK3 STAT3被持续性激活。 在结肠癌组织中发现JAK3和STAT3被持续性激活。 JAK3和 被持续性激活 乳腺癌敏感基因能与此通路中的JAK1 JAK2和STAT3发生 乳腺癌敏感基因能与此通路中的JAK1、JAK2和STAT3发生 JAK1、 相互作用并调节其表达，说明该通路与乳腺癌的进展有关。 相互作用并调节其表达，说明该通路与乳腺癌的进展有关。 几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，STAT3异常的活化。 几乎在所有的头颈部肿瘤中都发现，STAT3异常的活化。 异常的活化 在多种骨髓瘤中， STAT3也持续处于激活状态 也持续处于激活状态。 在多种骨髓瘤中， STAT3也持续处于激活状态。 在肝细胞性肝癌组织中，JAK1和STAT3蛋白表达明显增强。 在肝细胞性肝癌组织中，JAK1和STAT3蛋白表达明显增强。 蛋白表达明显增强
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3. 1 JAK-STAT信号通路激活机制 信号通路激活机制
配体与受体结合导致受体二聚化
二聚化受体激活JAK 二聚化受体激活
JAK将STAT磷酸化 将 磷酸化
STAT形成二聚体，暴露出入核信号 形成二聚体， 形成二聚体
STAT进入核内，调节基因表达 进入核内， 进入核内
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2.2 JAK蛋白酪氨酸激酶 蛋白酪氨酸激酶
JAK蛋白酪氨酸激酶家 JAK蛋白酪氨酸激酶家 族共包括4 个成员: JAK1、 族共包括4 个成员: JAK1、 JAK2、 JAK2、JAK3 和Tyk2,它 Tyk2, 们大小各异, 们大小各异, 分子量在 120kD～ 120kD～ 140kD 之间。 之间。 它们在结构上有7 它们在结构上有7个同源 结构域，其中JH1结构 JH1 结构域，其中JH1结构 域为激酶区、JH2结构 域为激酶区、JH2结构 域是“ 激酶区、 域是“假”激酶区、 JH6和JH7是受体结合 JH6和JH7是受体结合 区域。 区域。 JAK是一类非跨膜型的 JAK是一类非跨膜型的 酪氨酸激酶， 酪氨酸激酶，只有催化 结构域而没有SH2。 结构域而没有SH2。JAK 既能磷酸化与其相结合 的细胞因子受体， 的细胞因子受体，又能 磷酸化多个含特定SH2结 磷酸化多个含特定SH2结 构域的信号分子。 构域的信号分子。
JAK
JAK1
JAK2
JAK3
Tyk2
Your company Biblioteka logan2.3 STAT
STAT被称为“信号转导子和转录激活子” STAT被称为“信号转导子和转录激活子”，它在信号转导和转录 被称为 激活上发挥了关键性的作用。 激活上发挥了关键性的作用。 STAT家族包括 STAT家族包括7个结构和功能相关的蛋白 家族包括7 STAT1﹑STAT2﹑STAT3﹑STAT4﹑STAT5a和STAT5b及STAT6。 STAT1 STAT2 STAT3 STAT4 STAT5 STAT5b及STAT6。 哺乳动物的STAT1--STAT6 分子量在84KD 113KD之间。 哺乳动物的STAT1--STAT6 分子量在84KD～ 113KD之间。在结构上 STAT1-84KD～ 之间 可分为以下几个功能区段: 可分为以下几个功能区段: ①N 端的保守序列②中部的DNA 结合 端的保守序列 中部的DNA 保守序列② 区③类SH3 样结构域④SH2 结构域⑤C端的转录激活区。 结构域④ 结构域⑤ 端的转录激活区 转录激活区。 其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2 结构域。 其中最保守也是对其功能最重要的区段即是SH2 结构域。这个核 心序列中的Arg 心序列中的Arg (R ) 残基可直接结合另一分子上的磷酸酪氨酸残 基从而介导两个分子之间的连接。SH2结构域的C 端存在有一个位 结构域的C 基从而介导两个分子之间的连接。SH2结构域的 置保守的Tyr 残基, 置保守的Tyr 残基, 它可在上级信号蛋白分子的作用下发生磷酸 化反应。 化反应。
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2.1 酪氨酸激酶相关受体
许多细胞因子和生长因子通过JAK STAT信号通路 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路 JAK来传导信号， 来传导信号，这些细胞因子和生长因子在细胞膜 上有相应的受体。 上有相应的受体。 这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性， 这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性， 但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点， 但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点，受体与 JAK的结合位点 配体结合后，通过与之结合的JAK的活化， JAK的活化 配体结合后，通过与之结合的JAK的活化，来磷酸 化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到 胞内的传递。 胞内的传递。
JAK-STAT† JAK-STAT†号传导
主要内容
1
信号转导概述
2
JAK-STAT信号通路简介 JAK-STAT信号通路简介
3
JAK-STAT信号转导激活机制及调控 JAK-STAT信号转导激活机制及调控
4
JAK-STAT通路与肿瘤 JAK-STAT通路与肿瘤
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谢谢大家！ 谢谢大家！
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2. JAK-STAT信号通路简介 信号通路简介
JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信 JAK-STAT信号通路是近年发现的一条由细胞因子刺激的信 号转导通路，参与细胞的增殖、分化、 号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节 等许多重要的生物学过程。 等许多重要的生物学过程。 该通路已在粘液菌、蠕虫、鸟类和脊椎动物中被发现，尚 该通路已在粘液菌、蠕虫、鸟类和脊椎动物中被发现， 未在真菌和植物中被发现。 未在真菌和植物中被发现。 此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成， 此信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成， 即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 JAK和转录因子STAT。 即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT
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Figure 1 .
Published by AAAS
D S Aaronson, C M Horvath Science 2002;296:1653-1655
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3.2 JAK-STAT通路的负调控 通路的负调控
JAK-STAT通路的过度活化会导致靶细胞的生物学功能异 JAK-STAT通路的过度活化会导致靶细胞的生物学功能异 常活跃，往往会对机体造成严重伤害，因此，JAK常活跃，往往会对机体造成严重伤害，因此，JAK-STAT 通路的负调控对维持机体的稳定性起着重要的作用。至今 通路的负调控对维持机体的稳定性起着重要的作用。 已发现至少有三种蛋白分子相互协同，负调控JAK-STAT 已发现至少有三种蛋白分子相互协同，负调控JAK信号通路。 信号通路。
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3.2 JAK-STAT通路的负调控 通路的负调控
1）SOCS（细胞因子信号转导抑制蛋白）：可直接通过其 SOCS（细胞因子信号转导抑制蛋白）： ）：可直接通过其 SH2功能区与 SH2功能区与JAK酪氨酸激酶区结合，抑制其酪氨酸激酶 功能区与JAK酪氨酸激酶区结合 酪氨酸激酶区结合， 活性。细胞因子信号在传入的同时，又通过JAK-STAT通 活性。细胞因子信号在传入的同时，又通过JAK-STAT通 路诱导SOCS基因的表达， 路诱导SOCS基因的表达，其表达产物又反过来负调控细 基因的表达 胞因子的信号转导，构成一负反馈环路。 胞因子的信号转导，构成一负反馈环路。 2）PIAS（激活的STATs蛋白抑制剂）：可直接与磷酸化 PIAS（激活的STATs蛋白抑制剂）：可直接与磷酸化 蛋白抑制剂）： 的STAT二聚体结合，阻止STATs与DNA的相互作用。 STAT二聚体结合 阻止STATs与DNA的相互作用 二聚体结合， 的相互作用。 3）磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的JAK脱磷酸化。 脱磷酸化。 磷酸酪氨酸磷酸酶：能使活化的JAK脱磷酸化