微胶囊技术在药品生产中的应用

微胶囊技术在药品生产中的应用

刘明，倪辉，吴永沛*

（集美大学生物工程学院，厦门 361021）

摘要：介绍了微胶囊技术的原理、制备方法、芯材壁材的选择、以及其芯材的释放方式与释放机理。阐述了微胶囊药剂在减少服药次数，屏蔽药物的刺激性气味、延长药物的活性、控制药物释放剂量、减少挥发性成分的流失、提高药物疗效方面的特点和优越性。

关键词：微胶囊技术；芯材；药物；稳定性

1. 引言

微胶囊技术（microencapsulation technique）是21世纪制药工业重点开发的高新技术之一。从1957年Green B.K.提出了微胶囊技术到现在已经近50年了，其应用范围也已扩展到医药[1]、食品[2]、饲料[3]、涂料[4]、化妆品、洗涤剂[5]等多种行业。由于微胶囊技术具有将液体粉末化，隔离活性组分，降低或掩盖食品中不良气味和苦味，保护对热、水分、氧等敏感的食品组分及达到瞬间释放或控制释放的功能[6][7]，因此从八十年代引入我国以来得到了突飞猛进的发展。

微胶囊技术的众多优势使得其必然要与制药行业紧密的结合，最早是20世纪70年代由美国和日本，将微胶囊载药的药物微胶囊作为一种理想的缓释控释、靶向剂型进行研究的[8]。自微胶囊技术实现了在医药领域的应用以来，这项技术的发展大大提升了医药产品的技术含量和性能，使得许多原本有生物活性而又无法实现产品的药物得到了生机。

2. 微胶囊技术

微胶囊(也称微球)，是指使用高分子材料将分散的固态、液态或气态物质包埋成的微小封闭容器。微胶囊的粒径通常在2～1000μm，而小于1μm的则称为纳米微胶囊(也称毫微球)。微胶囊内部装载的物料称为芯材(或称囊心物质)，外部包囊的壁膜称为壁材(或称为包囊材料)。

2.1 常用制备方法

微胶囊技术的制备方法大致分为化学法、物理法及物理化学法三类：化学法主要利用单体小分子发生聚合反应生成高分子或膜材料并将芯材包覆；物理法是利用物理和机械原理的方法制备微胶囊；物理化学法是通过改变条件(温度、pH值、加入电解质等) 使溶解状态的成膜材料从溶液中聚沉出来并将芯材包覆形成微胶囊。

表1 微胶囊的主要制备方法[9]

分类制备方法

化学法界面聚合法、乳化法、锐孔法、辐射化学法、超临界流体技术

物理法空气悬浮法、静电沉积法、气相沉积法、分子包埋法、挤压法

物理化学法相分离法、溶剂蒸发法、喷雾干燥法、干燥浴法、界面沉积法2.2 壁材和芯材

在选择壁材时要考虑壁材本身的性能，如渗透性、稳定性、机械强度、溶解性、可聚合性、黏度、电性能、吸湿性及成膜性等，对于生物活性物质的芯材，还要着重考虑壁材的毒性，与芯材的相容性。另外壁材的价格，制备微胶囊所选择的方法对壁材的要求，都是选择

壁材时应着重考虑的。不同的应用条件对微胶囊壁材有不同的要求，通常要根据芯材的物理性质来选择适宜的壁材，油溶性的芯材需选水溶性的壁材，水溶性的芯材则选油溶性的壁材，即壁材应不与芯材反应或混溶。可用作壁材的有天然高分子材料如植物胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、卡拉胶、琼脂等,其次是淀粉及纤维素衍生物,如糊精、低聚糖、甲壳素等及其衍生物和人工合成高分子材料。包合工艺技术一般采用β-环糊精(β-CD)包合，可以增加药物的溶解度，提高其稳定性，降低药物的毒性和刺激性。曲风春等[10]采用微胶囊技术制成的β-CD消炎颗粒，减少了服用剂量，改善了口感，患者易于接受，适于糖尿病和高血压患者。潘琦等[11]用β-CD包裹银翘解毒颗粒，有效的保存了挥发油成分，增强了其稳定性。

微胶囊芯材可以是单一固体、液体或气体，也可以是固、液、气诸相混合体。在制药过程中，芯材可以是需要控制溶出速度的药物、防止被氧化、稳定性差、具有不良风味、具有挥发性、能对人体黏膜产生刺激的药物。

2.3 微胶囊释放方式与释放机理

2.3.1释放方式

微胶囊芯材的释放按扩散、膜层破裂和囊膜降解3种方式进行。扩散是通过选择合适的壁材、控制制备条件，可使胶囊膜具有渗透作用。芯材随液体(如水、体液等)的渗入而逐渐溶解，并向外扩散，直至囊膜内外的浓度达到平衡；膜层破裂是外壳因挤压、摩擦而破坏，微胶囊的芯材可在水或其他溶剂中因壁材的溶解而释放，这是最简单的释放方法，如喷雾干燥法制造的粉末香精和粉末油脂；也有因温度的升高致使壁材融化；囊膜降解是囊膜受热、溶剂、酶、微生物等影响而破坏，释放所包裹的物质。有意识地选择壁材和包囊方法，可使芯材在指定的pH 值、温度、湿度下释放[12]。

理想药物释放体系要求：①将药物传送到作用部位；②在达到要求疗效的前提下，药物投放量最小，药物的毒副作用最小；③安全；④服用方便，易被患者接受；⑤在通常的环境下具有一定的物理和化学稳定性。药物的给药途径同药物的吸收和疗效亦有很大关系[13]。

2.3.2 释放机理

微胶囊囊心的释放分为瞬间释放和缓慢释放两种，微胶囊囊心释放动力学将囊心从微胶囊释放最为数学模型并以圆球形及规则形状的大型胶囊释放机理为基础的，但实现上微胶囊尺寸小且形状并不是规则的。因此，学者们根据各种不同情况推导出了多种动力学方程式。根据物理化学动力学理论，若一个过程的反应速率与浓度的零次方成正比，则反应速率与浓度无关且为一常数，此反应称为零级反应。囊心从微胶囊中释放的规律常常遵循零级或一级释放速率方程式。囊心的释放速率可用下式表示[14]：

-d(qm,∞-qm,t)/dt=kqnm,mc

式中：qm,∞为囊心在胶囊内的总质量；qm,t为时间t时，囊心释放的质量；

qm,∞-qm,t为时间t时，囊心在胶囊内剩余的量；k为释放温度条件下的释放速率常数。

3. 传统技术在药物应用中的缺陷

目前常用的五类药物的给药途径为通过胃肠消化道、体腔、皮肤、动脉注射及静脉点滴、皮下及肌肉注射等方式。由于给药途径对药物在生物体内的传输有重要的影响，直接影响到药物的释放行为。因此给药后，全身系统分布及靶向性极差，治疗指数低，疗效差，需要多