光动力疗法在外阴皮肤病中的应用进展

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(收稿:2007-06-11 修回:2007-09-03)
光动力疗法在外阴皮肤病中的应用进展
杨永生 综述 徐金华 审校
摘要 光动力疗法包括光动力诊断及光动力治疗,已在许多领域应用。

在外阴皮肤病中,通过采用适当的光敏剂及光源,已应用于尖锐湿疣、乳房外Paget病、外阴上皮内瘤变的辅助诊断。

在尖锐湿疣、乳房外Paget病、外阴上皮内瘤变、硬化萎缩性苔藓的治疗中取得一定的疗效。

关键词 光动力疗法; 尖锐湿疣; 外阴上皮内瘤变; 乳房外Paget病; 硬化萎缩性苔藓
光动力疗法(Photodyna mic Therapy,PDT)是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。

其基本过程是:生物组织中的内源性或外源性光敏物质受到相应波长光照时,吸收光子能量,由基态变成激发态,处于激发态的光敏物质很不稳定,迅速经过物理退激或化学退激过程释放出能量而返回基态,其物理退激过程可以产生荧光,通过分析荧光光谱能进行疾病的诊断;其化学退激过程可以生成大量活性氧,其中最主要的是单线态氧(singlet oxygen)1,活性氧能与多种生物大分子相互作用,损伤细胞结构或影响细胞功能,因而产生治疗作用。

在临床上,光动力疗法通常仅指光动力治疗,而将光动力诊断(Photodynamic Diagnosis,PDD)称为荧光诊断。

1 光敏剂及光源
光敏剂及光源是PDT二要素。

光敏剂可分为三类:卟啉类、二氢卟吩类及染料类。

其中,卟啉类的第一代光敏剂主要为血卟啉衍生物,因其有4~6周的延迟光敏感作用而应用比较局限。

第二代的光敏剂5 -ALA(5-氨基酮戊酸)及MAL(甲基-氨基乙酰丙酸酯)的出现,不但缩短了相应的延迟光敏作用,更因为它是机体卟啉代谢的中间产物,安全性肯定,从而得到更广泛的应用。

二氢卟吩类较为常用的为替莫泊芬(te moporfin,mTHPC),其光毒性最强,但对正常组
作者单位:复旦大学附属华山医院皮肤科,上海,200040织的毒性最小。

PDT光源有多种。

在理论上相干光和非相干光都可以用于荧光诊断和光动力疗法,但由于非相干光(如高压汞灯)强度低,单色性差,光导纤维耦合效率低,目前临床上多采用激光作为激发光源。

荧光诊断一般采用短波长激光,如长波紫外光和绿光。

光动力治疗对激发光源的要求:(1)激光波长在450~1000 nm之间,治疗表浅病变一般选用绿光和黄光,治疗深部病变或瘤体较大的肿瘤多选择红光和近红外光;
(2)激光波长应与所选用的光敏剂吸收峰有最大限度的重叠;(3)由于PDT需要大光斑照射或多光路输出,照射持续时间长,激光器应具有较大的输出功率和稳定的工作性能。

常用的激光器:(1)He-Cd激光器,波长441.6nm,可作为诊断光源;(2)N2激光器,波长337.1nm,脉冲输出,是较为常用的诊断光源;(3)Ar+激光器,波长488.0~514.5nm,连续输出,既可作为诊断光源,也可作为治疗光源;(4)Kr+激光器,波长406.7~415.4nm,是一种理想诊断光源;(5)He-Ne 激光器,波长623.8nm,可作为治疗光源,输出功率较低;(6)Ar+泵浦染料激光器,中心输出波长为630~ 640nm,是较好的治疗光源;(7)铜蒸汽泵浦染料激光器,输出的510nm波长可兼作诊断和治疗光源,输出的630nm波长可作为治疗光源;(8)金蒸汽激光器,波长627.8nm,可作为治疗光源;(9)铜蒸汽激光器,波长510.4和578.2nm,可作为治疗光源;(10)KTP激
288China J Lepr Skin Dis.Apr2008,Vol.24,No.4
光器,波长530nm,可作为治疗光源。

(11)半导体激光器是较理想的的器件,体积小,效率高及使用方便,近年来在PD T中有取代其他激光的趋势。

但低于650nm波长的半导体激光器的功率还难以满足临床。

PD T在皮肤科用于痤疮、病毒疣、浅表性基底细胞癌、日光性角化病等,并取得了一定的疗效2。

因其具有安全高效的特点,适合在外阴疾病中应用。

2 荧光诊断
2.1 尖锐湿疣 尖锐湿疣的诊断主要依靠其临床特点,但亚临床感染缺乏无创性的检查方法。

醋酸白试验简单易行但假阳性率高,价值不大。

Ross等3在19例男性患者的临床实验中,局部应用20%(w/w)的ALA后,以波长410nm的单色光镜氙弧光灯照射,并用带有光纤探头的荧光计测量每小时荧光光谱,探测到的荧光波长为550~800nm,原卟啉IX的发散带位于636nm,尖锐湿疣与正常周边皮肤的平均荧光最大比率发生在2h。

结合原卟啉I X发散带的特异性,提出应用荧光计进行尖锐湿疣检测的可能性。

荧光诊断方法亦可为光动力治疗提供帮助,Stefanaki等4用AL T-PDT治疗12例成年尖锐湿疣患者,以多光谱图像系统测定原卟啉I V的荧光强度来估计最佳照射时间。

局部应用20%(w/w)的ALA后,给予波长(425 10)nm的氙灯照射,在波长(650 30)nm处成像。

所得到的最佳照射时间在外用ALA后6~11h。

作为一种无创性检查,荧光诊断在尖锐湿疣的诊疗中有广阔的前景,值得深入研究。

2.2 乳房外Paget病 Becker-wegerich等5报道1例荧光诊断结合二氧化碳激光治疗该病。

外用20%的ALA6h后以wood灯照射(370~405nm),根据肿瘤组织所发出的红色荧光判断肿瘤范围,再用二氧化碳激光治疗,达到满意的临床疗效。

2.3 外阴上皮内瘤变(VIN) VIN是一种潜在的由不典型增生的鳞状细胞群构成的癌前病变。

它包括不典型增生和原位癌。

根据增生细胞的异型性程度,可分为VI N I(轻度不典型增生)、VIN II(中度不典型增生)和VIN III(重度不典型增生和原位癌)部分外阴上皮内瘤变可进展为外阴侵袭性鳞癌,这一名称替代了以往用过的多种旧病名,如外阴非典型增生、原位癌、鲍温病、鲍温样丘疹病和凯腊氏增殖性红斑。

Akoel等6用PDD检测了107例VIN患者,局部外用5 -ALA,3~6h后以氙灯照射(380~440nm,20mW)分析通过滤光镜得到的630~670nm荧光所得结果与活检病理比较,在VI N I级其灵敏性、特异性、阳性及阴性预测值分别为85.7%,81.2%,80.0%,86.6%;在VIN II级结果为9
3.3%,93.7%,93.3%,93.7%;在VIN III级以及外阴非侵袭性鳞癌中为96.3%, 9
4.7%,96.3%及94.7%。

作为一种无创性检查,荧光诊断在VIN及外阴非侵袭性鳞癌诊断中,尤其在降低假阴性率方面有一定价值7。

3 光动力治疗
3.1 尖锐湿疣 顽固性病毒疣一直是皮肤性病科棘手的疾病。

现已证实使用ALA后在疣组织中可检测到原卟啉I X的聚集8,因而光动力学疗法治疗病毒疣是可行的。

Stefanaki等4以ALA-PD T治疗12例尖锐湿疣患者,采用波长400~800nm的连续性激光,照射量70~100J/c m2,随访12个月,治愈率72.9%。

副作用为可耐受的疼痛。

Uhlir等9治疗25例女性尖锐湿疣患者,皮损经活检病理确诊。

局部病灶予3.33g/L 的ALA外用8h后,照射630nm的红光15min,能量为30J/c m2。

初次治疗复发者间隔2周予以重复治疗,平均为3.8个治疗周期,治疗后随访3~12个月,症状消失、阴道镜检查阴性。

照光期间68%的患者(17例)无或仅有轻微的烧灼感,24%的患者有较明显疼痛,但可耐受,仅2例需要短期静脉麻醉。

Wang 等10研究了164例尿道尖锐湿疣患者,局部应用10% ALA溶液后,采用632.8nm的氦-氖激光照射,剂量为100J/c m2,平均时间间隔为3h,每周治疗1次,最多治疗4次。

经6~24个月随访,1周清除率为27%,部分有效率为62%,2周的清除率为46%,4周清除率为95%,总复发率为5%,疗效明确,患者耐受性好。

在目前病毒疣无满意治疗方法的情况下,PD T不失为一个较好的选择。

3.2 外阴上皮内瘤变(vulval intraepithelial neoplasia, VI N) Hillemanns等11评估了三种治疗方法(二氧化碳激光、ALA-PDT、手术)治疗VIN的疗效,PDT采用氩离子染料激光(635nm,100J/cm2,150m w/cm2),经平均53.7周的随访,复发率分别为40.4%,48.1%, 41.7%,其差别无统计学意义(P=0.81),但PDT副作用远较另二者小。

Fehr等对15例VI N III级的患者局部应用10%的ALA凝胶10g2~3h后,予波长为635 nm的激光照射12,能量为120J/cm2。

治疗结束时外阴组织保留完好,且无溃疡或瘢痕形成,3例在5~7个月时出现复发。

30例激光治疗及27例手术切除的患者为随机对照,提示光动力疗法具有同等的有效性。

治疗中未使用麻醉药,愈合时间短、保留了正常的外阴外观。

Paoli等13用PDT治疗10例40岁以上的男性阴茎上皮内瘤变患者,7例患者有效,在2~8次治疗后皮损清除,其中4例经平均35个月的随访期未见复发, 3例治疗后复发,3例无效。

皮损均未发展为侵袭性阴茎癌。

尽管目前尚缺乏前瞻性随机对照试验,PD T 可为阴茎上皮内瘤变的治疗提供新的选择。

鲍温病为发生于皮肤或黏膜的表皮内鳞状细胞癌。

PDT治疗鲍温病已有多项相关临床试验的报道。

289
中国麻风皮肤病杂志 2008年4月第24卷第4期
Salim等14最近的随机临床试验比较ALA-PDT与局部使用5-氟脲嘧啶的差别。

40例患者随机分入2组,PDT组外用ALA4h后使用非连续性光源(630 15nm;50~90mW/cm2,100J/cm2),5-氟脲嘧啶组第1周每日1次,2~4周每日2次外用。

6周后有效率分别为88%、67%。

随访1年后部分病例复发,有效率降至82%、42%。

虽然各试验报道的疗效不尽相同,但PDT治疗鲍温病,尤其是对表浅的皮损,安全性及疗效是肯定的。

发生于外阴部位的鲍温病亦可根据情况以PDT治疗。

1例阴茎鲍温病15局部应用ALA 进行光动力疗法治疗,随访12~24个月,取得了良好的疗效和美容效果。

Queyrat增殖性红斑因其组织病理与鲍温病相似,亦有PDT应用于该病的报道。

Stables等16治疗了4例阴茎增殖性红斑患者,外用20%ALA3~4h后照射激光(635nm,80J/cm2),或广谱光(400~700nm,135J/ c m2),2例病情较轻患者皮损完全消退,其中1例18个月后复发。

而另2例较重患者虽有效但仍需进一步手术治疗。

PDT治疗Queyrae增殖性红斑疗效不如鲍温病。

3.3 硬化萎缩性苔藓 PDT治疗外生殖器部位的硬化萎缩性苔藓病例较少。

Hillemanns等17治疗了12例患者。

外用20%ALA4~5h后以氩离子脉冲染料激光照射(635nm,70m W/cm2,80J/cm2),10例瘙痒有减轻,但临床表现未见改善,其中8例为绝经后妇女。

2例绝经前妇女有好转,其原因不明。

PDT治疗硬化萎缩性苔藓需继续研究。

3.4 乳房外Paget病 外阴乳房外Paget病目前有效的治疗方法不多。

手术治疗给患者带来极大的痛苦且复发率高。

Raspagliesi等18以MAL-PDT治疗7例患者,外用5-MAL3h后以红光照射(620nm,37J/ c m2)10min,每3周1次,共3次。

4例有效,其中2例病理亦得到证实。

治疗中疼痛及美容效果患者可接受。

PD T治疗外阴乳房外Paget病有待进一步研究。

综上所述,光动力学方法近年来进展较快,光动力诊断及治疗在一些外阴疾病中已得到应用并取得一定的效果。

作为一种无创性诊断及治疗方法,在外阴疾病的应用有广阔的前景。

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