冠状动脉支架内血栓的成因和防治_金辰

冠状动脉支架内血栓的成因和防治*

金辰综述李卫袁晋青杨跃进审校

(中国医学科学院北京协和医学院阜外心血管病医院，北京100037)

Coronary Stent Thrombosis—Mechanism，Prevention and Treatment

JIN Chen，LI Wei，YUAN Jinqing，YANG Yuejin

（Department of Cardiology，Cardiovascular Institute＆Fuwai Hospital，Chinese Academy of Medical Science＆Peking Union Medical College，Beijing100037，China）

文章编号：1004-3934（2013）05-0617-05中图分类号：Ｒ318．11；Ｒ815文献标志码：A

DOI：10．3969/j．issn．1004-3934．2013．05．008

摘要：随着经皮冠状动脉介入治疗的不断发展，其并发症的防治已成为重要议题。支架内血栓是介入治疗主要的并发症，可导致死亡和急性心肌梗死等临床事件，严重影响经皮冠状动脉介入治疗患者近期和远期预后。现将根据现有的循证医学证据，重点阐述支架内血栓的发生机制及预防治疗原则。

关键词：冠状动脉介入治疗;支架内血栓;发生机制;防治

Abstract:Along with the continuous development of percutaneous coronary intervention(PCI)，the prevention and treatment of its complications have been more and more important．Stent thrombosis is the major complications of PCI，which may lead to severe clinical con-sequences such as death and acute myocardial infarction，seriously affecting the short-and long-term prognosis of patients undergoing PCI．Therefore，the article focuses on the mechanisms of stent thrombosis as well as the principles of prevention and treatment based on the evi-dence-based medicine．

Key words:percutaneous coronary intervention;stent thrombosis;mechanism;prevention and treatment

自1977年Gruentzig进行了第一例经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angio-plasty，PTCA）以来，介入治疗经历了PTCA、金属裸支架（bare metal stent，BMS）和药物洗脱支架（drug-elu-ting stent，DES）三个阶段。介入心脏病学已经取得了举世瞩目的进步，然而在每一次进步的背后都隐藏着随之而来的问题。BMS很大程度解决了单纯冠状动脉内球囊成形术后急性闭塞的问题，但支架内再狭窄明显增加。DES的出现虽然大大降低了支架内再狭窄率，再狭窄率由PTCA时代的40% 50%，BMS时代的20% 30%，降低到DES时代的10%以下［1］，但越来越多的研究表明DES与BMS相比支架内血栓形成的风险更高，可造成严重不良的临床后果。文献报道支架血栓形成的再次心肌梗死率达60% 70%，病死率达15% 45%［2-3］。现将根据现有循证医学证据，重点阐述支架内血栓的定义、发生率、发生机制和防治原则。

1支架内血栓的定义和发生率

1．1支架内血栓的定义

支架内血栓形成是指支架置入后，在综合因素作用下支架置入处形成血栓。由于造成冠状动脉完全或者不全闭塞，临床上可表现为猝死、心肌梗死、不稳定型心绞痛。2007年5月学术研究联盟（AcademicＲe-search Consortium，AＲC）正式发表支架血栓的定义（AＲC“Dublin”Definition）［4］。

根据造影结果和临床情况把术后支架内血栓形成分为三类：（1）明确的支架内血栓（definite stent throm-bosis）：明确的支架内血栓是指经过血管造影或病理学证实的支架内血栓形成；（2）可能的支架内血栓形成（probable stent thrombosis）：经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后30d内不能解释的死亡，或发生与有记录的支架置入血管供血区域急性缺血相关的心肌梗死，但未经血管造影证实支架内血栓的存在；（3）不能排除的支架血栓形成（possible stent thrombosis）：PCI后30 d以上难以解释的死亡。

根据术后支架血栓形成的时间分为四类：（1）急性支架血栓：发生于PCI术后24h内；（2）亚急性支架血栓：术后1 30d内；（3）晚期支架血栓：发生于PCI

*作者简介：金辰（1976-），助理研究员，在职硕士，主要从事冠心病流行病学研究。Email：fwgxb@126．com 通信作者：李卫，研究员，博士，主要从事临床研究统计方法学研究。Email：liwei@mrbc-nccd．com

术后30d 1年；（4）极晚期支架血栓：发生于PCI术后1年以上。

1．2支架内血栓形成的发生率研究

早期BMS置入术后急性和亚急性血栓的发生率为3% 5%，随着置入技术的提高（支架完全贴壁）目前已减少到0．5% 1．9%［5］。BMS置入1个月以内是急性和亚急性血栓发生的高峰期，尤其是术后2周内，其发生晚期血栓较少。Ong等［6］对置入BMS和DES的患者分析发现，两者30d内急性和亚急性血栓的发生率相似。

DES因明显降低支架内再狭窄率而广泛应用于临床，“真实世界”中大约70%的DES应用于适应证以外的患者。自2001年Liistro等［7］报道紫杉醇DES晚期支架血栓形成以来，陆续就有DES晚期支架血栓形成的报道。Park等［8］观察了6551例置入BMS或DES患者，其晚期血栓发生率分别为0．17%和0．33%，二者无统计学差异。Stone等［9］的分析结果显示：DES与BMS相比，4年总的支架血栓发生率无统计学差别，但1 4年二者相比差别有统计学意义，即DES轻度增加了1年后极晚期支架血栓形成的发生率。国内陈纪林等［10］报道了阜外医院从2001年12月 2007年4月接受DES治疗的8190例冠心病患者，在病变的入选标准方面无特殊限制，探讨真实世界中DES置入后血栓的发生率。急性和亚急性血栓的发生率为0．49%，1年随访结果显示晚期血栓发生率为0．61%，2年随访晚期血栓发生率为0．74%，三种DES之间差异无统计学意义。E-Cypher注册登记研究发现190名置入支架后形成血栓的患者中，45%的患者发生心肌梗死，40%的患者死亡。AＲＲIVE和E-Cypher注册研究的联合分析结果表明，16022例患者1年随访中共177例患者发生支架血栓，发生率是1．1%，177例患者中死亡73例，病死率达32%，78例（37%）患者发生急性心肌梗死。由此可见尽管DES 支架内血栓发生率较低，但是其后果却是灾难性的。到目前为止，支架内血栓仍然是PCI治疗中最主要的死亡原因之一。

2支架内血栓形成的相关因素及发生机制

与支架相关的任何一个环节都有可能导致支架内血栓形成。在众多因素中既包括患者的整体因素，也包括病变的局部特点，另外手术操作与器械本身的特点也起着非常重要的作用。详细地分析了解各种相关因素，对预防和及时处理支架内血栓形成，降低不良心血管事件的发生有重要意义。迄今为止，现有研究结果显示可能与下列因素有关。

2．1支架的致血栓源性

（1）支架的材料、结构设计：目前所用支架均为金属材质，本身即为强致栓因素。无论是BMS还是DES，支架的金属表面阳离子电荷作用是支架本身致血栓形成的主要机制之一；（2）血管内皮化延迟：目前应用于临床的DES，表面多聚物涂层均携带有抑制平滑肌细胞增生的药物，同样也会抑制内皮细胞的覆盖。内皮细胞具有抑制血小板聚集、纤维素沉积的作用，是血管内血栓形成的天然屏障。DES置入部位血管内皮覆盖不全，血管内皮化延迟，可减弱或消除内皮预防血栓形成的天然屏障作用，促进支架血栓的发生。尸检和血管镜研究均证实：DES术后同期内皮化程度较BMS明显低［11-12］；（3）血管壁对支架涂层过敏或产生局部炎症反应：为了控制药物的释放，DES均采用不可降解的多聚物载体。Virmani等［13］报道发现，发生支架血栓的局部血管壁具有共同的炎症反应，形态学上表现为局部CD45淋巴细胞和嗜酸性粒细胞聚集为主。多发生于DES置入4个月后，此时洗脱药物基本上释放完毕，因此推测其发生最有可能与DES多聚物涂层载体有关。

2．2患者和病变因素

BMS时代就发现，具有某些临床及病变特点的患者，支架血栓发生的风险增高。虽然目前尚缺乏对高危患者识别的理想预测模型，但通常认为以下因素与血栓形成密切相关：（1）病变高危：如左主干病变、多支病变、分叉病变、支架内再狭窄、大隐静脉旁路移植血管病变等；（2）临床高危：急性冠状动脉综合征（ACS）、糖尿病、肾功能减退、左室射血分数低下、高龄、吸烟，陈旧心肌梗死等［14-15］。在E-Cypher注册研究的亚组分析中发现，非糖尿病患者与糖尿病患者相比介入治疗后支架内血栓形成的发生率显著降低（0．71%vs1．42%，P=0．0004）；（3）抗血小板药物抵抗：如阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、或双重抗血小板药物抵抗，过早停用双重抗血小板药物，或不能耐受抗血小板药物；（4）全身合并症：如脑血管疾病、外周血管疾病等。由于DES较BMS致栓性强，故DES相关的支架血栓潜在高危因素更广，发生的风险性更高。目前对于DES在多支病变合并糖尿病、分叉病变计划双支架置入、DES后再狭窄、大隐静脉旁路移植血管病变中的应用安全性仍然存在质疑［3，16］。

2．3介入手术中技术因素

置入多个支架、长支架、支架贴壁不良、支架重叠、Crush技术，最后管腔直径较小、支架结构变形、分叉支架、术后持续慢血流、正性重塑、管腔丢失、病变覆盖不完全或夹层撕裂等均可导致支架血栓形成［2-3］。支架的长度、扩张不全及残余狭窄与支架血栓形成的危