肺腺癌一线治疗策略

PD
AVAiL 1（主要终点：PFS） 2005年开始
未经治疗的IIIB/IV期或复 发的非鳞型非小细胞肺癌
(n=1,043)
*不允许交叉
1Sandler, et al. NEJM 2019 2Reck, et al. JCO 2009
安慰剂 + 顺铂/吉西他滨（ CG） x 6 (n=347)
PD*
15
10
E45991
0 CP (n=392)
贝伐珠单抗15mg/kg + CP (n=381)
40
30.1
34.1
30
p=0.0023
20.1
20
p<0.0001
AVAiL2
10
0 Placebo + CG
(n=324)
贝伐珠单抗 15mg/kg + CG (n=332)
贝伐珠单抗 7.5mg/kg + CG (n=323)
安慰剂8
2000 2019 2019 2019
2009
CP = 卡铂+紫杉醇 CPem = 顺铂+培美曲塞 CG = 顺铂+吉西他滨
1. Schiller, et al. NEJM 2019; 2. Sheppard, et al. NEJM 2019; 3. Sandler, et al. NEJM 2019 4. Scagliotti, et al. JCO 2019; 5. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 6. Rossell, et al. NEJM 2009 7. Mok, et al. NEJM 2009; 8. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2019; 9. Sandler, et al. JTO 2019
二线
EGFR野生型或突变状态未知患者的 最佳治疗方案是什么？
贝伐珠单抗可抑制血管生成中关键的血管内 皮生长因子（VEGF）
贝伐珠单抗通过结合并中和VEGF达到阻断VEGF诱导的肿瘤血管生成的作用
残存肿瘤血管 正常化
已有肿瘤血管 退化
抑制 新的血管生成
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2019; Inai, et al. Am J Pathol 2019; Erber, et al. FASEB J 2019 Tong, et al. Cancer Res 2019; Jain. Nat Med 2019; Jain. Science 2019; Lee, et al. Cancer Res 2000 Gerber, et al. Cancer Res 2019; Warren, et al. J Clin Invest 2019
71.2
N/A
9.5
0.48 (0.36-0.64)
NEJSG0024 （吉非替尼） 73.7
89.5
N = 224; 114 G
1.Rosell R, et al. J Clin Oncol. 2019;29(suppl): Abstract 7503. 2. Zhou C, et al. Ann Oncol. 2019;21(8): Abstract LBA13. 3. Mok, et al. NEJM 2009. 4. Maemondo M, et al. NEJM 2019.
1.0
0.8
PFS probability
0.6
0.4
0.2
0 0
5.2
3
6
Patients at risk
Erlotinib 86
63
54
Chemo 87
49
20
Erlotinib (n=86) Chemotherapy (n=87)
HR=0.37 (0.25–0.54)
Log-rank p<0.0001
CP Bev 15mg/kg + CP
6 12 18 24 30 Duration of PFS (months)
PFS Bev 15mg/kg
6.2 months HR=0.66 p<0.001
1Sandler, et al. NEJM 2019; 2 Reck, et al. JCO 2009
PFS in AVAiL2
PFS概 率
Gefitinib EGFR M+ (n=132)
1.0
Gefitinib EGFR M- (n=91)
Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)
Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
0.8
Gefitinib HR=0.19,
2019
EGFR信号通路
酪氨酸激酶结构域改变 1–3
EGFR 失活
ATP
P
P
细胞内酪氨酸激酶结构 域磷酸化，下游信号通 路激活，肿瘤细胞发生 增殖，迁移，黏附等
TKIs与ATP 竞争性结合在 酪氨酸酶结构域，抑制磷 酸化，从而阻断细胞内信
号通路的传导
1.Cohen S, et al. J Biol Chem 1980;255:4834–42; 2.Soderquist AM, et al. Fed Proc 1983;42:2615–20 3.Chinkers M, et al. Nature 1981;290:516–9; 4.Carey et al. Cancer Res 2019;66:8163–71 5.Wells A. Int J Biochem Cell Biol 2019;31:637–43
10.8
0.30
(0.22-0.41)
非鳞癌（包含腺癌）中EGFR突变患者推荐接 受EGFR TKI治疗
IV期，PS 0/1 非鳞癌
EGFR突变 EGFR TKI
EGFR野生或状态未知
一线
维持
含铂双药 贝伐珠单抗‡¶
Adapted and simplified from NSCLC NCCN Guidelines (version 3.2019)
肺腺癌一线治疗策略
肺癌流行病学
1985 肺癌是肺肺癌全癌是世是全界世全最界世常最界常见最见的常的恶恶见性性的肿肿恶瘤瘤性肿瘤
2019
全世界肺癌新发病例约135万，死亡病例约118万
2019 2019
我国城镇人口中恶性肿瘤成为首要死因 肺癌在恶性肿瘤中居首，成为中国的第一大癌
我国将成为世界第一肺癌大国
9.7
9 12 15 18 21 24 27 30 33 Time (months)
32
21
17
9
7
4
2
2
0
8
5
4
3
1
0
0
0
0
Data cut-off: 26 Jan 2019 ASCO 2019.
多项研究结果显示EGFR突变患者接受TKI治疗可获得 类似一致的生存获益
ORR w/ TKI %
DCR w/ TKI %
OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治疗 mPFS达到13.7个月
1.0
0.8
0.6
PFS概 率
0.4
0.2
0
0
5
Patients at risk
Erlotinib 82
70
G/C
72
26
Zhou CC et al. ASCO 2019.
Events, Median,
n
n (%) months 95% CI
EGFR TKI是否是EGFR突变患者的 最佳治疗方案？
一线EGFR TKI治疗研究方向的变迁
人群
Giaccone Jackman
非选择
非选择
治疗药物
试验期别 (N) CR/PR
中位PFS
中位OS
厄洛替尼 II(53) 23% 2.8m 12.9m
厄洛替尼 II(80) 10% 3.5m 10.9m
贝伐珠单抗 (7.5mg/kg) 每三 贝伐珠单抗 周一次+ CG x 6 (n=351)
PD
贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每三 贝伐珠单抗
周一次+ CG x 6 (n=345)
PD
ORR (%)
III期研究显示贝伐珠单抗显著提高ORR，使更多 的非鳞癌患者达到缓解
40
35
30
p<0.001
20
贝伐珠单抗的两项III期随机对照研究： E4599和AVAiL
E4599 1（主要终点：OS） 2019年开始
未经治疗的IIIB/IV期非鳞 型NSCLC (n=878)
卡铂/紫杉醇（CP） x 6
(n=444)
PD*
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗 (15mg/kg) 每三 周一次+ CP x 6 (n=434)
目前，70％的肺癌患者在确诊时已到晚期，其中非小细 胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例总数的80％。
早期诊断困难导致绝大多数患者在诊断时选择姑息性化 疗。
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of the worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993;54:594–606. Parkin DM.Bray F.Ferlay J Global cancer statistics,2019 2019(2) 中华人民共和国卫生部 《2019年城乡居民主要死亡原因》
日本III期随机对照研究验证IPASS结果
HR=0.357, 95%CI 0.252-0.507,P<0.001
Kobayashi K, et al. 2009 ASCO 8016a Mitsudomi et al. Lancet Oncology 2019
HR=0.489 95%CI 0.336-0.710,P<0.001
95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001
0.6
- No. events M+ = 97 (73.5%)
- No. events M- = 88 (96.7%)
0.4
Carboplatin/paclitaxel HR=0.78,
95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103
- No. events M+ = 111 (86.0%)
中位 Biblioteka BaiduFS， 月
PFS HR (95% CI)
EURTAC1 （厄洛替尼） N = 174; 86 E
55
78
0.37 9.7
(0.25-0.54)
OPTIMAL2 （厄洛替尼） N = 154; 82 E
82.9
96.3
0.16
13.7
(0.11–0.26)
IPASS 3 （吉非替尼） N = 264; 132G
*根据临床类型（吸烟状态，组织学） **EGFR + = 存在EGFR突变
TORCH
IPASS
SLCG
非选择
选择*
EGFR +**
厄洛替尼 III(380)
10% 2.2m 8.5m
吉非替尼 厄洛替尼
III(609)
II(113)
43% 5.7m
78% 14m
18.6m
28m
IPASS研究EGFR突变亚组：EGFR突变患者接受 吉非替尼治疗PFS获益最大
- No. events M- = 70 (82.4%)
0.2
0.0
0
4
8
12
16
20
24
随机化事件（月）
Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group
Mok et al NEJM 2009 p947-57
Erlotinib 82 58 (70.73) 13.7 10.58–15.28
G/C
72 64 (88.89) 4.6 4.21–5.42
HR=0.164 (95% CI: 0.105–0.256) Log-rank p<0.0001
10
15
20
25
30
时间（月）
51
29
8
2
0
4
1
0
0
0
EURTAC研究：西方人群的试验验证OPTIMAL结果
ORR (%)
1. Sandler, et al. NEJM 2019; 2. Reck, et al. JCO 2009
贝伐珠单抗治疗给非鳞癌患者带来一致的生存获益
Probability of PFS Probability of PFS
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2
0 0
PFS in E45991
1.0 Placebo + CG
0.8
Bev 7.5mg/kg + CG
Bev 15mg/kg + CG
0.6
0.4
0.2
0
0
6
12
18 24
30
Duration of PFS (months)
PFS Bev 7.5mg/kg
PFS Bev 15mg/kg
6.7 months HR=0.75 p=0.003
非小细胞肺癌治疗领域的里程碑
化疗1
1线：安维汀 +CP vs CP3
1线维持： 培美曲塞 vs 安慰剂5
2/3线：厄洛 替尼 vs 安慰
剂2
1线： CPem vs
CG4
1线EGFR突变型： 厄洛替尼以及吉 非替尼 vs CP6,7
1线： 安维汀 + CP vs CP 腺癌亚组9
1L维持： 厄洛替尼 vs