糖尿病并发症治疗药物

8糖尿病并发症治疗药物

8．1 醛糖还原酶抑制剂( ARI ) 药理机制是通过抑制醛糖还原酶活性，恢复神经传导速度，防止和( 或)延缓视网膜病变；同时可减轻患者。肾负担，在DM 眼底病变和DM 。肾病的治疗中具有重要意义。适用于预防、改善和治疗DM 并发的末梢神经功能障碍。目前报道已有100 余种体外活性的ARI，按结构可分为羧酸类和海因类。羧酸类药物有阿司他丁( alrestatin) ( 毒副作用大、疗效不确切已停用) 、依帕司他( epalrestat) 、托瑞司他(to lrestat) ( 因会引起视觉损害、肾衰竭而中止) 、折那司他( zenarestat) 、唑泊司他(zopolrestat) 和波拉司他(ponalrestat) (毒副作用大疗效不确切，已停用) 。仅依帕司他在Et本上市，口服30mg／d， 3 个月后取得较好效果。副作用有红斑、水肿( 应立即停药)及胆红素、肾素等升高、腹泻。海因类有甲索比尼尔( methosorbinil) 、索比尼尔( sorbinil ) ( 因疗效不确切、严重过敏反应而中止) 及fidarestat。后者近期已通过Ⅲ期临床，预计将在最近几年内经受市场考验[28]。

8．2 蛋白非酶糖基化阻滞剂( glycosylation antagonists) 葡萄糖或其它醛糖和蛋白质的氨基基团发生非酶化学反应，形成可逆的早期糖基化产物希夫碱( Schif f base) ，这种碱经过一系列复杂的化学重排反应后形成不可逆的晚期糖基化产物( advanced glycosylation end ～products，AGEs) ，而AGEs对微血管的直接和间接的损伤，形成DM 性视网膜病变、神经病变、DN 及动脉功能障碍。该类药目前国外报道的有以下几类：

8．2．1 氨基胍( 匹马吉定，AG ，aminoguanidine) ，能选择性抑制诱导型NO 合成酶，阻止IL 一1诱导的胰岛素分泌不足，减轻DM 引起的血管功能障碍，目前处在临床研究中[20]。

8．2．2 ALT711( DPTC) ，是维生素Bl 的衍生物。该化合物结构较稳定、活性较高。主要通过阻断AGEs 的交联作用减轻AGEs 对组织的损伤。在Ⅱ期临床试验中ALT71 1 取得了正面的结果，有望应用于临床。

8．2．3 吡哆胺，为维生素B6 的一种天然成分，主要通过对Amadori 后的反应发挥作用。吡哆胺对人体的不良反应很小，因此有望成为一种新型药物。除上所述外，人们还发现了其他AGEs 抑制剂，正在进行临床研究的主要有Aheon 公司的ALT 一462 、ALT 一486、A LT 一946；NoV o disk 公司的NNC39 —0028；Otsuka公司的0PB9195。

8．3 蛋白激酶( PKC )抑制剂PKC 抑制剂可以减弱高糖诱导的血管通透性因子mRNA 的表达增加。灯盏花素具有强烈的PKC 抑制活性，对链尿菌素( STZ)诱导的DM 大鼠和2TDM 模型小鼠，PKC 抑制剂可以改善DM 性肾系膜扩张。临床可用于改善DM 患者的微血管病变[18]。

8．4 生长因子拮抗剂( growth factor antago nists) 目前研究开发生长因子抑制剂或其相应受体阻断剂有可能找到治疗DN 的有效药物。但是，生长因子受体阻断后，有可能影响到机体其他代谢过程，包括神经功能，因而开发难度较大，目前开发方向主要放在研究生长因子抑制剂上。使用生长激素释放抑制剂奥曲肽( octreotide) 能抑制肾脏和肾小球肥大并降低蛋白尿，同时血糖控制不受影响，临床上已试用于DN 的治疗，收到了良好的效果。

8．5 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂这两类药物主要用于高血压患者的降压治疗，但近年来有研究表明其通过扩张血管来增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，增加机体对胰岛素的敏感性。它们在降压的同时，还可降低血糖，改善糖耐量，并有着明显的降低蛋白尿、肾脏保护作用。但它们毕竟是用

于高血压治疗药物，用于DN 防治，其用法用量应有所区别。

8．6 羟甲基戊二酰CoA 还原酶抑制剂此类药物主要用于高脂血症患者的降脂治疗，也可用于DM 肾病患者的治疗。临床研究表明它对DN 的保护作用主要是通过两条途径实现的，除了降低血脂的直接作用外，还可通过影响。肾固有细胞的增殖、凋亡及细胞外基质的合成、分泌和降解，抑制黏附分子、细胞因子及趋化因子等的表达，改善肾血流动力学异常。此外该类药还可通过抗氧化等非依赖降脂的肾保护作用而延缓DN 的进展。目前临床主要有他汀类药物，如辛伐他汀、普伐他汀等。

8．7 抗氧化剂与必需脂肪酸大量研究显示，氧化应激反应是DM 并发症的重要因素之一，氧化应激反应是指在自由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体内活性氧增多，体内脂质过氧化作用较为活跃，内源性抗氧化剂水平较低。临床上有普罗布考( probucol ，丙丁酚) 、N 一乙酰半胱氨酸、维生素 E 及维生素c 等。长期应用可延缓DM并发症的进程，用于糖尿病并发症的治疗。AGI 一1067 为一种抗炎与抗氧化剂，通过抑制相关的信号通道来抑制氧化应激的激活与促炎症反应刺激物。该药已进入Ⅲ期临床[28]。DM 患者血浆和红细胞内必需脂肪酸( EFA ) 常常不足。因此，在饮食中补充一些亚麻酸之类的不饱和脂肪酸，有助于改善这种状况。临床试验曾证明使用一种口服的月见草油脂质制剂EF —l 2 作为饮食补充剂，6 个月后能使DM 神经病变逆转。

8．8 神经营养剂( NT) 神经营养剂[27]是一类促进神经生长因子( NGF ) ，缺乏时会导致DM 外周神经病变，具有治疗价值的NGF 还处在开发研制阶段，现已取得较大进展的有神经营养剂一3( NT 一3) 和大脑衍生神经因子( BDNF ) ，现分别处于Ⅱ期临床和临床前研究阶段。实验表明，NT 一 3 能显著改善DM 大鼠感觉神经传导速度，但不影响运动神经的传递；NGF 能使DM 大鼠坐骨神经中感觉神经元的逆向转运得到纠正，并能使某些脊神经节和坐骨神经的神经肽和mRNA 水平增高，但这类物质有使患者不易耐受的缺点，给开发带来许多困难。

[27]Matschinsky F M．A ssess ing the potential of gluc okinase ac tiv ators in diabetes therapy ．N at R ev D isc ov 。2009 ；8 ：399

[28]张莹芳．糖尿病治疗药物的现状及进展．海峡药学，2006 ：18 ：7