ICH Q3元素杂质指导原则
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ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
5. 元素杂质的评价与控制
5.2 元素杂质的潜在来源
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几 大类： ⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在 原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元 素残留（如：金属催化剂）。 ⑵ 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的 元素杂质。 ⑶ 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 ⑷ 通过药物容器密封系统引入的元素杂质
铱）、Os（锇）、Rh（铑）、Ag（银）、Ru（钌） 说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要
评价其潜在来源
4. 元素分级
Class 3
依据：口服毒性低，其他给药途径需考察 元素： Sb（锑）、Ba（钡）、Li（锂）、Cr（铬）、Cu
（铜）、Sn（锡）、Ni（镍） 说明：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
5. 元素杂质的评价与控制
5.3 潜在元素杂质的鉴别
5.3.1 Class 1元素杂质 基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含Class 1中 所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应 进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用 ，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除掉。因此在 进行安全性评价时应考察其所有可能的来源
4. 元素分级
Class 2
该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。 该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，
因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将该类元素进一步分级为Class 2A和Class 2B，以确定何时 有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？
4. 元素分级
Class 2A
依据：具有较高的自然丰度 元素： V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴） 说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜
在来源和给药途径进行评价
4. 元素分级
Class 2B
依据：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Ir（
3. 元素杂质的安全性评价
由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、 空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的 PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助 校正因子等手段建立PDE标准。
通常情况下：
生物利用度 ＜1% ＜50%
50%~90% ＞90%
×校正因子 0.01 0.1 0.5 1.0
生产设备①
5. 元素杂质的评价与控制
原料药
药品中元素 杂质
制药用水②
容器密闭 系统
辅料
① 生产设备引入元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、 对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来 降低；
② 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、 JP及USP）对制药用水的质量要求来降低。
3. 元素杂质的安全性评价
3.3 元素杂质水平高于PDE标准的评判
在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的 。此种情况包括，但不限于以下几种： 1. 低于每日剂量 2. 短期暴露（30天以内） 3. 特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕 见疾病等）
3. 元素杂质的安全性评价
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
1. 背景介绍
药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有பைடு நூலகம் 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
3. 元素杂质的安全性评价
3.2 其他给药途径
Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药 途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物 制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标 准。因此，应恰当理解Q3D中的PDE概念，以对其他给药 途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。
部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性 制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行 风险评价
4. 元素分级
Class 4
依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K （钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁） 、W（钨）
5. 元素杂质的评价与控制
鉴别（ Identify ）： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。
分析（ Analyze ）： 确定特定元素杂质存在药物中的可能性。
评价（ Evaluate ）： 以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
控制（ Control ）： 建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。
Sb、Ba、Li、Cr、Cu、 Sn、Ni
B、Fe、Zn、K、Ca、Na、 Mn、Mg、W、Al
是 仅刻意添加时 视给药途径而定
否
5. 元素杂质的评价与控制
5. 元素杂质的评价与控制
5.1 总则
元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控 制。
在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤 可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能 发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在PDE标准范围 以内。
3.4 注射用药品 注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。
4. 元素分级
4. 元素分级
为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D 中涉及的元素进行了分类。
元素分级表
Class 1
2A
Class 2
级别
2B
Class 3
Class 4
4. 元素分级
Class 1
依据：具有明显的毒性 元素： As（砷）、Cd（镉）、Hg（汞）、Pb（铅） 说明：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据 的参考
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1 背景介绍
2 适用范围
内
容
3 元素杂质的安全性评价
4 元素分级
5 元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其 他指导原则和地方性法规进行处理
4. 元素分级
Table 4.1 元素分级汇总
分级
元素杂质
是否进行风险评价
Class 1
As、Pb、Cd、Hg
是
Class 2A Class 2B Class 3 Class 4
V、Mo、Se、Co
Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、 Os、Rh、Ru
元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
100 1000 1000 1000 8.0 13000 11000 1300 780 600 1200 6400
注射剂 PDE, µg/day
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
5. 元素杂质的评价与控制
5.2 元素杂质的潜在来源
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几 大类： ⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在 原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元 素残留（如：金属催化剂）。 ⑵ 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的 元素杂质。 ⑶ 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 ⑷ 通过药物容器密封系统引入的元素杂质
铱）、Os（锇）、Rh（铑）、Ag（银）、Ru（钌） 说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要
评价其潜在来源
4. 元素分级
Class 3
依据：口服毒性低，其他给药途径需考察 元素： Sb（锑）、Ba（钡）、Li（锂）、Cr（铬）、Cu
（铜）、Sn（锡）、Ni（镍） 说明：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
5. 元素杂质的评价与控制
5.3 潜在元素杂质的鉴别
5.3.1 Class 1元素杂质 基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含Class 1中 所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应 进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用 ，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除掉。因此在 进行安全性评价时应考察其所有可能的来源
4. 元素分级
Class 2
该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。 该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中，
因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将该类元素进一步分级为Class 2A和Class 2B，以确定何时 有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？
4. 元素分级
Class 2A
依据：具有较高的自然丰度 元素： V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴） 说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜
在来源和给药途径进行评价
4. 元素分级
Class 2B
依据：刻意添加 元素：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Ir（
3. 元素杂质的安全性评价
由于表中涉及到的元素杂质不同程度的存在于食物、水、 空气及职业环境中，相对比较复杂。因此，元素杂质的 PDE标准也未必一成不变。在某些特殊情况下，需要借助 校正因子等手段建立PDE标准。
通常情况下：
生物利用度 ＜1% ＜50%
50%~90% ＞90%
×校正因子 0.01 0.1 0.5 1.0
生产设备①
5. 元素杂质的评价与控制
原料药
药品中元素 杂质
制药用水②
容器密闭 系统
辅料
① 生产设备引入元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、 对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来 降低；
② 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、 JP及USP）对制药用水的质量要求来降低。
3. 元素杂质的安全性评价
3.3 元素杂质水平高于PDE标准的评判
在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的 。此种情况包括，但不限于以下几种： 1. 低于每日剂量 2. 短期暴露（30天以内） 3. 特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕 见疾病等）
3. 元素杂质的安全性评价
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
1. 背景介绍
药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有பைடு நூலகம் 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
3. 元素杂质的安全性评价
3.2 其他给药途径
Q3D中元素杂质PDE标准只针对口服、注射及吸入性给药 途径的药物制剂。而对于除此之外的其他给药途径的药物 制剂，很难获得较为充分的研究数据来建立相应的PDE标 准。因此，应恰当理解Q3D中的PDE概念，以对其他给药 途径的药物制剂进行正确的评价，建立适当的PDE标准。
部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性 制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行 风险评价
4. 元素分级
Class 4
依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K （钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁） 、W（钨）
5. 元素杂质的评价与控制
鉴别（ Identify ）： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。
分析（ Analyze ）： 确定特定元素杂质存在药物中的可能性。
评价（ Evaluate ）： 以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
控制（ Control ）： 建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。
Sb、Ba、Li、Cr、Cu、 Sn、Ni
B、Fe、Zn、K、Ca、Na、 Mn、Mg、W、Al
是 仅刻意添加时 视给药途径而定
否
5. 元素杂质的评价与控制
5. 元素杂质的评价与控制
5.1 总则
元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控 制。
在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤 可能是迭代步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能 发展成为最终的方法以保证潜在元素杂质在PDE标准范围 以内。
3.4 注射用药品 注射用药物的PDE的应用不需要考虑药物体积。
4. 元素分级
4. 元素分级
为使在安全性评价过程中更容易做出准确的判断，将Q3D 中涉及的元素进行了分类。
元素分级表
Class 1
2A
Class 2
级别
2B
Class 3
Class 4
4. 元素分级
Class 1
依据：具有明显的毒性 元素： As（砷）、Cd（镉）、Hg（汞）、Pb（铅） 说明：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据 的参考
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1 背景介绍
2 适用范围
内
容
3 元素杂质的安全性评价
4 元素分级
5 元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其 他指导原则和地方性法规进行处理
4. 元素分级
Table 4.1 元素分级汇总
分级
元素杂质
是否进行风险评价
Class 1
As、Pb、Cd、Hg
是
Class 2A Class 2B Class 3 Class 4
V、Mo、Se、Co
Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、 Os、Rh、Ru
元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
100 1000 1000 1000 8.0 13000 11000 1300 780 600 1200 6400
注射剂 PDE, µg/day