TGF-β信号传导通路及其生物学功能

表 1 TGF- β家族成员及其受体与信号分子
Table 1 TGF- βfamily members and their receptors and effectors
TGFβ 亚家族
TGF- β /Activin/Nodal
BMP/GDF/MIS
配体
TGF- β s, Activins, Nodal
BMPs, GDFs, MIS
II 型受体 I 型受体 通路特异性 Smads
TβＲ-II, ActR-II, ActR-IIB TβＲ-I, ActR-I, ActR-IB Smad 2, Smad 3
BMPR-II, ActR-II, ActR-IIB BMPR-IA, BMPR-IB, ActR-I Smad 1, Smad 5, Smad 8
些共同的结构特征： （ 1）所有合成的前体分子的相对分子量都比较大，包含 N端信号肽、前体区和成熟区，前体分子在二元位点或者 RXXR 位点经酶切裂解 后释放出一个活性分子； （2）各配体分子都含有高度保守的 7 个半胱氨酸 （Cys） 残基，其中 6 个 Cys 残基通过链内二硫键连接几个 β片层结构而形成一个刚性结 构（称为半胱氨酸结） ，两个单体通过各自的第 7 个 Cys 残基以链间二硫键连接 形成具有生物活性的二聚体； 但是 GDF3 和 GDF9 缺失链间二硫键， 单体间靠疏 水键来维持。不过，我们借助常用的信号肽预测工具 （SignalP 4.0 Serve，r SIG-Pred: Signal Peptide Prediction和 SPdb）分析后发现，日本血吸虫 BMP （SjBMP ）分 子没有信号肽序列 [6]，这与 Freitas 等学者 [7]报道的曼氏血吸虫 BMP（ SmBMP） 分子也没有信号肽序列的结果是一致的。 为此，我们又进一步分析了一些其它物 种的 BMP 分子，发现其中还有一些 BMP 分子经预测工具分析也没有信号肽序 列，例如大黄蜂 Bombus terrestrisBMP10 ，旋毛虫 Trichinella spiralis BMP7，真 涡虫 Schmidtea mediterraneaBMP 等（图 1）。不过，上述结果仅是根据理论分析 推断的，有待于通过实验进一步检测和验证。
2 TGF- β受体（ T β R）s
根据分子的结构和功能特征不同来分类， TβRs家族包括 I 型受体（ TβＲ-I ）、 II 型受体（ TβＲ-II ）和 III 型受体（ TβＲ-III ，也称为附属受体 Sub-receptor，包括 Betaglycan和 Endoglin），均属单个跨膜 α螺旋受体 [1] 。I 型受体主要包括 ActR-I B 、 TβＲ-I 、XTr-I 、ALR7 、 ATR-1、 BMPR-1A 、 ACTR-1 等，其结构可分为四部分： 信号肽、 含大量 Cys 的亲水性胞外区、 跨膜区和由 GS 区与激酶区共同组成的胞 内区。 II 型受体包括 ActR-II 、ActR-II B 、Punt、TβＲ-II 、BMPR-II 等，其也由四 部分构成：信号肽、亲水胞外区、跨膜区和由激酶区与富含 Ser/Thr 的短尾共同 构成的胞内区。 TβＲ-I 和 TβＲ-II 均属于跨膜型受体丝氨酸 /苏氨酸激酶（ receptor serine/threonine kinase）s 家族，它们具有以下共同特征：①都是糖蛋白，包含以 上四部分结构；②都含有 10 个或更多 Cys 残基，它们决定了在胞外区的折叠方 式，其中 3 个 Cys 在靠近膜的区域形成特征性的簇，其它 Cys 的位置可变；③ 胞内区都含有丝氨酸 /苏氨酸激酶区。但是，与 TβＲ-II 相比， TβＲ-I 的胞外区更 短，且其胞内区含有一个高度保守的特征性结构 -GS 区（富含丝氨酸 -甘氨酸序 列， TT SGSGSGLP，是 TβＲ-I 活化的关键部位），其临近激酶区；而 TβＲ-II 胞 内区无 GS 区，末端含有一个富含（ 22 个）丝氨酸 /苏氨酸（ Ser/Thr）的短尾， 具有自我磷酸化功能。激酶区对 TβＲ-I 和 TβＲ-II 都是十分重要的， TGF-βｓ必须 同时与以上两种受体（即 TβＲ-I 和 TβＲ-II 形成异二聚体）结合才能活化下游效 应分子进而激活信号传导。 TβＲ-III 胞内段不含激酶活性区，不直接参与信号传 导，主要是调节 TGF-βｓ与信号受体的结合，故又被称为协同受体（ Co-receptor） [3] 。
TGF-β超家族成员包括至少 30 种相关的配体分子，根据分子之间的相似性 和它们激活的下游特异性信号通路途径可以分为 TGF-β/Activin/Nodal 和 BMP/GDF/MIS 两个亚家族， 其中已知 TGF-βｓ包括 TGF-β 1~，5 Activin 包括 Inhb A 、B， BMPs 包括 BMP2~16（BMP1 是一种金属蛋白酶，不属于 TGF-β超家族 成员），GDFs 包括 GDF1~15 [1, 2] 。以前文献 [1, 3-5]报道， TGF-β超家族分子具有一
【 Key words】 TGF-β signaling pathwaysb; iological functions; reproductive development; embryonic development; immune response; review
TGF-β信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子的大家族， 主要通过 调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，参与介导组织与器官的正常 生长和发育（胚胎发育、骨骼等器官形成） 、机体的免疫反应等生物过程，尤其 在胚胎的发育和形成、 组织和器官的形成与修复以及免疫应答调节等方面发挥重 要的作用（ Wikipedia， http://en.wikipedia.org/wiki/Transforming_growth_factor _beta）。本文将对 TGF-β信号传导通路中的配体、 受体与效应分子的组成 （表 1） 和激活方式， 及其参与调节的生物学功能作一综述， 以进一步全面而深入地总结 和介绍有关 TGF-β信号通路的最新研究进展。
The TGF- β signaling pathways and their biological functions LIU Rong, ZHAO Qin-ping, DONG Hui-fen, JAING Ming-sen (Department of Medical Parasitology, School of Basic Medical Science, Wuhan University, Wuhan 430071, China) 【 Abstract】 The transforming growth factor beta (TGF-β) signaling pathwayis a superfamily with a large number of multifunctional cytokines, and it, based on the classification of the ligands, was divided into two subfamilies - TGF-β /Activin/Nodal and BMP/GDF/MIS signaling pathways. The activation of this signaling pathway initiates from the binding of TGF- β s ligand to thier receptors, and then the phosphorylation of the receptorsTβ Rshappens, in which the phosphorylatedTβＲ-I acts directly on the substrates Smads, and finally the activated Smads together with other nuclear factors play either an activation or a repression effect on the transcription of the target genes, finishing passing the signal from cell membrane to the nucleus. The TGFβ- signaling pathway participates in many biological processes like the formation of tissues and organs and immune response in both developing embryos and adult organisms through regulating cell growth, differentiation, apoptosis, cellular homeostasis and other cellular functions.
TGF- β信号传导通路及其生物学功能 *
刘镕，赵琴平，董惠芬，蒋明森 **
（武汉大学基础医学院医学寄生虫学教研室，湖北武汉
430071）
【 摘要 】 TGF-β信号传导通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子大家族， 根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为 TGF-β/Activin/Nodal 和 BMP/GDF/MIS 两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是 TGF-βｓ配体分子与 受体结合，从而使受体 TβRs磷酸化，磷酸化的 TβＲ-I 直接作用于底物 Smads蛋 白，活化的 Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内， 再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录。 TGF-β信号通路就是通过调 节细胞的生长、 增殖、分化、迁移和凋亡等过程， 在组织与器官的发生和形成 （胚 胎发育、骨骼等器官形成） 、机体的免疫反应等生物过程发挥重要的功能。 【 关键词 】 TGF-β信号传导通路；生物学功能；生殖发育；胚胎发育；免疫应 答；综述
图 1 不同物种的 BMP 分子的信号肽预测分析 以上列出的氨基酸序列为各物种 BMP 分 子的 N- 末端序列。绿色标记的氨基酸表示用 SignalP 4.0 Server 和 SIG-Pred 工具预测均得出 有信号肽， 黄色标记的氨基酸表示用 SignalP 4.0 Server 或 SIG-Pred 工具预测得出阳性结果， 未标记的表示用 SignalP 4.0 Server 和 SIG-Pred 工具预测均得出没有信号肽。 Figure 1 Signal sequences prediction of BMPs from different organisms The listed sequences represent the N-terminal parts of the appropriate protein sequences. The colored (green and yellow) amino acids indicate the SPs, in which the SPs with green were predicted and confirmed by both SignalP 4.0 Server and SIG-Pred. Yellow marks SPs that were recognized by SIG-Pred but not by SignalP 4.0 Server. Black indicates no SP was found according to prediction results of both the two tools.
共同 SmadLeabharlann Baidu
Smad 4
Smad 4
抑制性 Smads
Smad 6, Smad 7
Smad 6, Smad 7
生物学效应
抑制有丝分裂；诱导细胞外基质
诱导腹侧中胚层的形成；
合成；诱导背部中胚层的形成；
诱导软骨和骨的形成；
诱导网织红细胞的分化；
诱导细胞凋亡。
诱导促卵泡激素的释放。
1 TGF- β配体（ TGF- β s ligand）s