白藜芦醇化学合成研究进展

白藜芦醇化学合成研究进展
张红1，2，曾庆友1，2，林建明3，许瑞安*1
（1.华侨大学分子药物学研究所教育部分子药物工程研究中心，福建泉州362021；2.华侨大学化工学院，福建泉州362021； 3.华侨大学材料科学与工程学院，福建泉州362021）摘要：白藜芦醇是一种植物抗毒素，近几年来大量的研究发现白藜芦醇具有多种生物活性和药理作用，可以广泛应用于医药、保健品、食品、化妆品等领域。

白藜芦醇的制备、开发引起国内外医药、食品、材料等领域的关注。

笔者综述了近年白藜芦醇的化学合成研究进展。

关键词：白藜芦醇；化学合成；二苯乙烯；研究进展中图分类号：TQ041+.7文献标识码：A文章编号：1009-9212（2009）02-0007-05
Progress on Chemical Synthesis of Resveratrol
ZHANG Hong1，2，ZENG Qing-you1，2，LIN Jian-ming3，XU Rui-an*1（1.Engineering Research Center of Molecular Medicine，Ministry of Education & Institute of Molecular Medicine，Huaqiao University，Quanzhou 362021，China；2. College of Chemical Engineering，Huaqiao University，Quanzhou 362021，China；3. College of Material Science and Engineering Huaqiao University，Quanzhou 362021，China）Abstract：Resveratrol is a naturally occurring phytoalexin in plant species. It is of a variety of biological and pharmacological activities．It has been intensively applied in pharmacy，health-care products，food，cosmetic，etc. Much attention has been paid to the preparation and development of resveratrol in pharmacy，food，material areas at home and abroad．This paper reviewed the progress in chemical synthesis of resveratrol．Key words：resveratrol；chemical
synthesis；stilbene；progress
1前言素，对植物起保护作用。

白藜芦醇早在1924年就被发现，1940年Takaoka等［1］首次从毛叶藜芦的根白藜芦醇（Resveratrol），化学名为反式-3，4'，5 部分离得到白藜芦醇。

到目前为止，已发现在花生-三羟基二苯乙烯（trans-3，4'，5-trihydroxystilbene），仁、桑堪、葡萄和我国的传统中药虎杖、
何首乌等
是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天70种植物中含有这种物质［2，3］。

白藜芦醇具有明
显
然多酚化合物，其化学结构式如下所示。

的抗血小板凝聚、抗氧化、抗自由基、抗菌、抗癌、降血脂、延缓人体机能衰老、预防心脑血管疾病和雌激素作用等多种药理作用，并能抑制肿瘤、癌症的发生，是目前
最有希望的抗癌剂之一，可广
这种多羟基芪类物质是在外来病菌侵入、紫外泛应用于药物、保健品、食品和化妆品等领域［4，5］。

线照射等不利因素影响下，由植物产生的一种抗毒此外，白藜芦醇还是生产光点制剂、激光染料、光
基金项目：国家863计划资助项目（2007A A02Z194），福建省自然科学资金资助项目（2007J0105）。

作者简介：张红（1983-），女，安徽淮北人，硕士，主要从事药物合成。

（E-mail：zhhong@）联系人：许瑞安，男，教授，研究方向：分子基因药物。

（E-mail：ruianxu@）收稿日期：
2009-03-11
精细化工中间体第39卷
学记忆材料、光导物质、太阳能转换材料和非线性光学材料的关键中间体［6］。

白藜芦醇的市场需求量极大，且价格昂贵，目前主要是以天然植物（葡萄籽或中药虎杖）为原料提取、分离白藜芦醇，但该技术面临着资源短缺和生产能力有限等诸多问题。

因此，研究开发白藜芦醇的化学合成
方法具有广阔的市场前景，引起了各国科学家的关注。

2白藜芦醇的化学合成法
2.1 Wittig法和Wittig-Horner法
Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦，是有机合成中常用的双键形成手段。

1985年，
Moreno-Manas等［7］借鉴了Steynberg的合成方法，利用3，5-二羟基甲苯为起始原料，经过羟基保护、溴代等步骤制备了相应的Wittig盐，再与4-三甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇，但收率只有10%。

国内晏日安等［8］以对甲氧基苄醇、3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、Wittig反应、异构化、脱甲基5步反应合成了白藜芦醇，产品纯度较高，但收率不高。

用经典Wittig反应合成白藜芦醇所得产物的顺反异构选择性不高，收率低，生成的副产物三苯基磷的氧化物难以除去。

近年来出现了很多改进方法解决了收率和分离问题，如在氢氧化钾（粉末）／二氯甲烷液／固两相反应中，以18-冠-6作相转移催化剂，使反应收率大大提高［9］。

利用高分子聚苯乙烯作载体以固定三苯基膦，可以解决副产物的分离
问题［10］。

Wittig-Horner反应是对Wittig反应的一种改进，是用简单易得的膦酸酯来代替磷叶立德试剂来实现双键的形成，条件温和、操作简便、收率高并具有良好的立体选择性，与Wittig反应比较具有更多的优点，用于白藜芦醇的合成具有较好的经济价值。

潘华君等［11］以价廉易得的3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、Arbuzov重排和Wittig-Horner缩合制得3，5，4′-三苄氧基-（E）-二苯乙烯；再用廉价的三氯化铝脱苄醚保护基，成功合成了白藜芦醇，有效降低了原材料成本。

此外，引入苄基有利于中间产物的结晶分离，使得操作更简便，收率更高，总收率48%。

反应过程如下。

Fig.1 Synthetic routes of resveratrol by Pan Hua-jun
由于通过Wittig或Wittig-Horner反应构造双键条件温和，国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用该合成路线［8，11~16］。

但由于这一合成路线步骤繁多，导致收率不高，此问题仍待解决。

2.2
Perkin反应
Perkin反应是有机化学中的一个经典反应，其反应实质是羰基的α-活泼氢与羧酸缩合脱水形成α，β-不饱和酸。

1941年Sp覿th和Kromp［17］首次利用Perkin反应合成了白藜芦醇。

他们用3，5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合得到反式-3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，但因脱羧后未能得到结晶而无法与天然提取物相比。

然而Sp覿th和Kromp并未放弃，他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液48 h后得到了纯净的反式结晶。

2003年，Solladié等［18］对Perkin缩合反应进行了改进，以3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过Perkin反应，得到单一顺式构型的产物，经脱羧反应后，得到以顺式构型为主的混合构型产物，再经异构化、脱保护基得到反式构型的白藜芦醇，总收率为
55.
2%，反应式下。

Perkin反应脱羧步骤反应条件苛刻，从而限制了它的应用。

若能将Perkin缩合和脱羧反应一步完成，则减少了合成步骤，具有较大的发展潜力。

例如，对羟基苯甲醛和苯乙酸在吡啶中反应，直接生成4-羟基芪，收率达86%。

但Peking缩合和脱羧反应一步完成合成白藜芦醇未曾报道。

图 2 Solladié等合成白藜芦醇的路线Fig.2 Synthetic routes of resveratrol by Solladié
2.3利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应
碳负离子与羰基发生亲核加成反应，所得的羟基消除后可形成双键，这类反应也可用于白藜芦醇的合成。

西班牙的Alonso等［19］使3，5-二甲氧基苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成碳负离子，该碳负离子再与茴香醛缩合得中间体1，继而脱水，去甲基，最后得到单一的反式产物，总收率为21%。

合成路线如图
3所示。

在这一合成路线中，中间体1收率较低只有31%，导致总收率低。

Zhang等［20］在Emma Alonso的金属锂方法基础上以价廉易得的对甲氧基苯甲醇和3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，提高了中间产物1的收率（51.3%），并且使用硫酸氢钾代替二甲基亚砜脱水降低了成本。

醛与活泼亚甲基在强碱催化下构建反式二苯乙烯骨架结构，可以避免Wittig反应中生成的顺反式结构混合
物分离纯化的问题。

此缩合反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好等特点，为白藜芦醇的合成开辟了新的途径。

但这一合成路线合成步骤过于繁复，亲核反应步收率过低。

图 3 Emma Alonso等合成白藜芦醇路线Fig.3 Synthetic routes of resveratrol by Emma Alonso
2.4 Heck反应
Heck反应是在钯催化剂作用下烯烃或炔烃与芳基卤代物的偶联反应，具有很高的反式立体选择性，而且反应条件温和，操作简便。

2002年，Guiso等［21］使用了一种新的方法合成白藜芦醇，利用3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生Heck反应，然后水解即可，总收率达到了70%。

合成路线如图4所示。

该方法步骤较少，但其中3，5-二乙酰氧基苯乙烯需通过Wittig反应制得。

图 4 Guiso等合成白藜芦醇的路线Fig.4 Synthetic routes of resveratrol by Guiso
精细化工中间体第39卷
Andurs等［22］报道了以芳基酰氯等替代芳基卤代物进行Heck反应，显示出很好的潜力（图5）。

他们用价廉的3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，以总收率53%合成了白藜芦醇。

该方法步骤简洁、收率高、反式选择性高，重要之处在于采用的原料为非常易得的苯甲酸衍生物。

同时，他们以羧酸酐为离去基团，与苯乙烯衍生物进行Heck反应合成白藜芦醇，虽然收率不高，有待进一步完善，但都显示了Heck类型反
应的巨大潜力。

图5（a）Andurs等以芳基酰氯为离去基团合成白藜芦醇的路线，（b）Andurs等以酸酐为离去基团合
成白藜芦醇的路线
Fig.5（a）Synthetic routes of resveratrol by Andurs in the presence of acyl chloride.（b）Synthetic routes
of resveratrol by Andurs in the
presence of acid anhydride.
2008年，Moro等［23］以重氮盐为离去基团通过酰氧基苯乙烯（95%）比对甲氧基苯乙烯（53%）三步反应合成了白藜芦醇，总收率达72%。

他考好。

此合成路线少，立体选择性高，收率高。

其合察了不同烯烃对中间体3的收率的影响，得出对乙成路线如图6。

图6 Angélica Venturini Moro等合成白藜芦醇的路线Fig.6 Synthetic routes of resveratrol by Angélica
Venturini Moro
此外，为了保证产物构型为单一反式、提高收率、减少反应步骤、降低成本，2003年Jeffery和Ferber ［24］采用钯催化一锅法合成白藜芦醇，总收率可达80%。

此方法把两步Heck反应先后在同一反应器中完成，既简化了反应步骤又可得到单一的反式产物，这一合成方案具有一定的开发前景。

关于Heck反应，其特点是：在底物种类、反应条件、催化剂类型等多方面有较大的选择余地；易于实现高效、高化学与立体选择性；可在较温和的反应条件下实现工业化生产。

目前关于Heck反应的研究可分为以下几个主要发展方向：1）在反应底物方面：选择比卤素更好的离去基团以降低成本并使反应条件更加温和，同时加强取代苯乙烯制备方法的研究。

2004年，Sinha等［25］以专利的形式报道了微波合成取代苯乙烯的方法，不仅提高了收率，同时也大大缩短了反应时间，优化了反应条件，为取代苯乙烯的制备提供了广阔的前景；2）在催化剂方面：寻找高选择性和高活性、反应条件温和、制备简单、易于分离可回收重复使用的催化剂体系，选择便宜无毒非钯金属催化剂等。

目前，将含钯的催化剂负载在高分子载体上，不仅能保持其催化活性，而且催化剂易于分离和回收，可以在一定程度上解决因催化剂价格贵导致反应成本高的问题。

另外，用其它便宜无毒金属替换金属钯，不仅可以解决催化剂毒性的问题，还能降低成本［26~30］；3）在溶剂方面：含水或纯水溶剂中的反应、特殊介质中
的反应也是当今的研究热点。

2.5其它合成方法
Julia-Koeienski反应是烯烃合成的一个重要工具。

Alonso等［31］首次将其用于合成白藜芦醇，收率和
立体选择性方面都取得了满意的结果。

Chang等［32］运用钌碳烯做催化剂，使和固相连结的苯乙烯酯与苯乙烯衍生物进行烯烃置换作用制得白
藜芦醇，收率高且是单一构型（反式）产物。

3展望
随着白藜芦醇各种生物活性的不断发现，从天然产物中提取分离白藜芦醇已经远远不能满足市场的需求，寻找一种反应条件温和、原料成本低、操作相对简单的白藜芦醇化学合成方法有着十分重要的意义。

白藜芦醇化学合成的关键步骤是两个苯环之间乙烯桥的构建，有关的方法包括Wittig反应、Wittig-Horner反应、Perkin反应、Heck反应以及碳负离子与羰基化合物的缩合反应。

上述白藜芦醇合成方法各有优势和不足，国内研究较多的是Wittig和Wittig-Horner工艺，但其反应步骤较多及收率较低的问题一直没有得到很好的解决。

利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应合成白藜芦醇的路线也存在此类问题。

Perkin反应合成白藜芦醇路线，其中的脱羧步骤条件的优化，特别是缩合脱羧一步同时进行如何得以实现，是很好的
发展方向。

Heck反应合成白藜芦醇路线以其反应条件温和、立体选择性高、去保护容易、反应步骤少等优势，最近几年来深受关注。

随着Heck反应研究的深入，Heck反应法必将成为白藜芦醇合成最具应用前景的方法。

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在反应瓶中加入8.0 g（23 mmol）1-［2-（2，4-二氯-苯基）-乙酰氧基］-环己烷基甲酸甲酯（4）、
1.8
g（16 mmol）乙醇镁和200 mL的乙醇，5～10℃反应12 h。

蒸除大部分溶剂后，加5%的50 mL盐酸，用乙酸乙酯提取，再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得 5.3 g固体粗产物，经80%乙醇重结晶得产物 4.9
g，以上3步总收率为43.5%。

2.3.6螺螨酯（
6）的制备［8］
室温下在反应瓶中加入 4.6 g（14.8 mmol）3-（2，4-二氯苯基）-2-氧代-1-氧杂螺［4.5］-癸-3-烯4-
醇（5）和 5 mL三乙胺，80 mL二氯甲烷，滴加
2.6
g（19.3 mmol）2，2-二甲基丁酰氯，室温下搅拌反应2h。

反应液用1%的盐酸洗涤3次，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，最后用水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，浓缩得 5. 8g固体产物，经95%的乙醇重
结晶后得 5.3 g产物，收率92.3%，含量
98.
8%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.43~7.31（3H，m，ph -H3），1.84 ~1.78（10H，m，Cyclohexane -H10），1.51~1.56（2H，q，CH3-CH2-），1.18（6H，s，（CH3）2-C-），0.78~0.74（3H，t，
CH3-CH2-）；ESI-MS：411.4（M+1）。

3结论
结果表明，实验路线原料简单易得，除第一步使用到剧毒品氰化钠，需要严格控制反应条件外，其它反应条件温和，操作方便，各步中间产物经简单处理后即可用于制备下一步产物，最终产物也只需简单的重结晶处理就能获得高纯度的产物，与专利文献［8］相比，此反应路线收率提高15.3%，成本较低，适宜进
一步工业化生产应用。

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