微生物药物学重点

微生物药物学重点

抗生素的定义（Waksman ，1942）：抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。

抗生素的一般定义：“抗生素”是在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物机能的、是在微生物生命过程中产生的具有生物活性的次级代谢产物及其衍生物。

抗生素与抗菌药物的区别：1.完全通过化学合成方法制备的磺胺类、氟喹诺酮类和恶唑烷酮类等抗细菌药物，以及像酮康唑类抗真菌药物被称之为抗菌药物，而不属于抗生素的范畴。

2.而对于像磷霉素和氯霉素这些原来是来源于微生物的次级代谢产物，但由于结构简单而用化学合成的方法代替微生物发酵法来生产制备的品种，以及像源于微生物次级代谢产物硫霉素，后完全用化学合成方法制备的一系列碳青霉烯类β-内酰胺抗生素等，通常将其归纳在抗生素的范畴。

微生物药物：由微生物（包括重组微生物）在其生命活动过程中产生的、在低微浓度下具有生理活性的次级代谢产物及其衍生物。

初级代谢产物与次级代谢产物作为药物的差别

1.初级代谢和次级代谢是完全不同的两个代谢系统；

2.初级代谢物和次级代谢物的理化特性有着很大的区别，后者为小分子物质，其分子量小于3000，且化学结构多样性；

3.次级代谢物对产生它的微生物的作用不明显或没有作用

4.初级代谢物作为药物使用时尽管也有药理活性作用，但一般往往没有确定的作用靶点且更多的是作为辅助或营养药物，而次级代谢物具有确切的作用靶点和明显的治疗效果。

广义的天然药物强调“来源于各种生物体的化合物”，可以是初级代谢产物也可以是次级代谢产物；而化学合成药物一般是指通过化学方法合成的小分子化合物。

天然药物分类

生物制品；生化药物；抗生素；微生物药物；植物药物；中草药；基因工程药物；生物技术药物等

微生物药学研究的内容：微生物药学是药学的一个分支，它与生化药学一起构成微生物与生化药学二级学科。微生物药学的研究内容包括：微生物药物生物合成的代谢调控、产物的分离纯化、作用机制和耐药机制的研究、产生菌的菌种选育及寻找新微生物药物的方法和途径等。

微生物产生拮抗作用的可能原因

1、营养物质被消耗。

2、培养基的理化性质被改变。

3、微生物产生的酶的作用。

4、产生毒物或抗生素。

5、空间的争夺。

1929年，Fleming偶尔发现音符型青霉菌对葡萄球菌有拮抗作用；1941年，美国政府邀请Chain和Florey到美国帮助开发青霉素的生产；链霉素发现者Worksman；继Fleming和Waksman后，在抗生素研究领域中作出卓越贡献的第三位科学家，微生物来源酶抑制剂筛选的先驱－－梅泽滨夫Hamao Umezawa。

化学修饰的目的：

1）扩展抗菌谱的修饰（氨苄西林与阿莫西林）

2）增强抗菌活性的修饰（天然头孢菌素C、头霉素、头菌素）

3）克服耐药性的修饰（降低底物对酶的结构适应性；消除钝化酶作用基团；增辟新作用点）（甲氧西林、萘夫西林）

4）改善药物动力学性能的修饰（增强稳定性的修饰；改善吸收提高血药浓度的修饰；延缓消除半衰期的修饰）（四环素；红霉素；头孢菌素；）

5）降低毒副反应的修饰（氨苄西林）

6）适应制剂需要的修饰（红霉素）

抗生素的结构修饰的重要性

抗生素结构的适当修饰，可扩展天然抗生素的抗菌谱、增强抗菌活性、克服耐药性、改善药物动力学性能与降低毒副反应，但不是所有抗生素经过修饰都能如愿地得到良好的修饰物。有些天然抗生素仅经过微小的修饰，即全然丧失抗菌活性，而在众多的修饰物中性能都不如原天然物的实例亦不罕见。在筛选新抗生素困难重重的今天，对获得的天然物进行适当的修饰是必要的。

寻找微生物药物的基本途径和方法

当前寻找新微生物药物的主要途径（重要）

1、建立新的筛选模型寻找微生物新药：从微生物代谢产物中寻找小分子量的酶抑制剂、免疫调节剂和受体拮抗剂或激活剂等生物活性物质，利用新的筛选模型，从已知的微生物次级代谢产物来筛选以上这些物质。

2、扩大微生物来源寻找微生物新药：从海洋微生物、稀有放线菌和在极端环境下生长的微生物的次级代谢产物中来筛选新的生理活性物质。

3、以微生物来源的生理活性物质为先导化合物，进行化学改造寻找效果更好的微生物药物：根据药物的构效关系以及体内代谢的特性，对已知次级代谢产物进行结构改造的目的，主要是筛选相对于母体化合物具有如下特点的微生物新药：扩大抗菌谱或作用范围、克服细菌的耐性或改善药物对作用靶的敏感性、改进对细胞的通透性、改善化学和代谢的稳定性、提高血浆和组织浓度、增强与宿主免疫系统的协调作用、能够制备成合适给药方式的结构状态，以及减少毒副作用等。

4、应用次级代谢产物的生物合成原理，“创造”微生物新药：根据已知次级代谢产物的生物合成机理，通过改变培养基成分、控制发酵条件进行定向生物合成来寻找新的次级代谢产物；或是通过对已知抗生素产生菌进行诱变处理，使一些原先沉默的基因得以激活、或阻断某些生物合成途径中的某些基因而产生新的生物活性物质。

5、利用基因工程技术构建能产生微生物新药的基因工程菌：随着对微生物次级代谢产物生物合成途径和代谢调控机制的深入了解，最终人类能够“理性化”地构建产生所需目的产物的基因工程菌。

前体（precursor）：即在微生物培养过程中，外源添加的某一化学物质，通过微生物的代谢，能够将其整体地或部分地整合到某一特定的次级代谢产物的分子中去的化合物，如苯乙酸或苯乙酰胺及苯氧乙酸等）。

微生物的次级代谢：微生物在一定生长时期（一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能物质的过程。

微生物次级代谢的特征：

1.次级代谢产物一般不在产生菌的生长期产生，而在随后的生产期形成；

2. 次级代谢以初级代谢产物为前体，并受初级代谢的调节；

3.次级代谢酶的专一性低；

4.种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学键；如：抗生素、毒素、色素、生物碱。

5.次级代谢产物的合成具有菌株特异性；一种微生物的不同菌株可以产生分子结构迥异的次级代谢物；不同种类的微生物也能产生同一种次级代谢物；

6.次级代谢产物的合成比生长对环境因素更敏感。如菌体生长，磷酸盐浓度0.3～300mmol/L；产物合成，磷酸盐浓度 0.1～10mmol/L；

7.次级代谢酶在细胞中具有特定的位置和结构；

8. 由生长期向生产期过渡时，菌体形态会有所变化；

9.次级代谢产物的合成过程是一类由多基因（基因簇）控制的代谢过程；这些基因不仅位于微生物的染色体中也位于质粒中，且后者的基因在次级代谢产物的合成过程中往往起主导作用。