瑞舒伐他汀的合成
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瑞舒伐他汀的合成
The Synthesis of Rosuvastatin
The Art of Drug Synthesis 174 - 177
1
1.简介
瑞舒伐他汀(Rouvastatin, Crestor® )，作为一种最新 的HMG-CoA还原酶抑制剂，被广泛应用于高胆固醇 患者的治疗。有些高胆固醇患者应用早期的HMGCoA还原酶抑制剂药物治疗效果不佳，而应用瑞舒 伐他汀进行治疗，可以得到良好的效果。
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（3）为了促进2-氨基取代反应，首先用间 氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物32中的 甲硫醚基团，得到相应的砜 33，再用甲胺 取代该砜得到 2-甲胺基-嘧啶 34.
8
（4）胺34用氢化钠和甲磺酰氯处理，转化 为甲磺酰胺化合物 35.
9
当完成多取代杂环中心的合成之后，下一 步合成的重点在于3,5-二羟基庚酸侧链的引 入。
该药由Astra-Zeneca和Shionogi实验室研究开发，在 体外鼠肝细胞试验中具有显著的降血脂作用 (药IC效50强=11.1020n倍M以)。上与。药物普伐他汀(IC50=198nM)对照，
2015年该药全球总销售额为50.17亿美元。
2
2.结构
3
2.结构
瑞舒伐他汀结构含有嘧啶中心环，环上连 接一个甲磺酰基团、一个 4-氟苯基和一个 异丙基，环上还连接有 3,5-二羟基庚酸侧链， 该侧链是该类药物的共同结构。
4
3.合成路线
1997年，Watanabeຫໍສະໝຸດ Baidu人报道了瑞舒伐他汀 的合成工作。(Hirai et al. , 1993; watanabe et al. , 1997).
5
3.1.多取代杂环中心的合成
（1）4-氟苯甲醛和异丁酮乙酸乙酯缩合得 到 β-酮酸酯 31的顺反异构体混合物。
6
（2）在六甲基磷酰三胺(HMPA)的高温溶液 中，β-酮酸酯31和 S-甲基硫脲半硫酸盐发 生缩合反应，再经过DDQ氧化脱氢得到瑞 舒伐他汀的嘧啶中心环结构 32.
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3.2. 3,5-二羟基庚酸侧链的引入
（5）首先通过一个2步的还原/氧化步骤将 化合物35的酯基转化为相应的醛基，即通 过一个低温DIBAL还原将35转化成一级醇， 然后使用高钙酸四丙基铵(TPAP, Pr4N+RuO4-) 将其氧化成醛 37。
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（6）通过与稳定的膦叶立德 38进行Wittig 反应，完成碳骨架支链的安装，得到所希 望的唯一结构—— E-烯烃 39。
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（7）3,5-二羟基庚酸侧链脱TBS保护为二级 醇。化合物39与氢氟酸作用生成一个β-羟 基酮，然后与Et2BOMe和NaBH4产生螯合， 顺式还原成二醇 40作为唯一立体异构体。
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（8）支链上的甲酯首先水解为相应的羧酸 钠盐，然后用氯化钙处理，完成瑞舒伐他 汀钙的合成。
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3.3.膦叶立德的合成
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叶立德反应关键步骤的立体选择性合成
前手性酸酐44通过与手性诱导剂苄基-(R)-(—)-扁 桃酸锂盐反应去对称化得到46a与46b比例为9:1的 混合物。46a+46b的混合物通过氢化脱苄得到相 应的羧酸，重结晶之后得到所需羧酸为单一的立 体异构体47(de>99%, 收率61%)。
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The Synthesis of Rosuvastatin
The Art of Drug Synthesis 174 - 177
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1.简介
瑞舒伐他汀(Rouvastatin, Crestor® )，作为一种最新 的HMG-CoA还原酶抑制剂，被广泛应用于高胆固醇 患者的治疗。有些高胆固醇患者应用早期的HMGCoA还原酶抑制剂药物治疗效果不佳，而应用瑞舒 伐他汀进行治疗，可以得到良好的效果。
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（3）为了促进2-氨基取代反应，首先用间 氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物32中的 甲硫醚基团，得到相应的砜 33，再用甲胺 取代该砜得到 2-甲胺基-嘧啶 34.
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（4）胺34用氢化钠和甲磺酰氯处理，转化 为甲磺酰胺化合物 35.
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当完成多取代杂环中心的合成之后，下一 步合成的重点在于3,5-二羟基庚酸侧链的引 入。
该药由Astra-Zeneca和Shionogi实验室研究开发，在 体外鼠肝细胞试验中具有显著的降血脂作用 (药IC效50强=11.1020n倍M以)。上与。药物普伐他汀(IC50=198nM)对照，
2015年该药全球总销售额为50.17亿美元。
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2.结构
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2.结构
瑞舒伐他汀结构含有嘧啶中心环，环上连 接一个甲磺酰基团、一个 4-氟苯基和一个 异丙基，环上还连接有 3,5-二羟基庚酸侧链， 该侧链是该类药物的共同结构。
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3.合成路线
1997年，Watanabeຫໍສະໝຸດ Baidu人报道了瑞舒伐他汀 的合成工作。(Hirai et al. , 1993; watanabe et al. , 1997).
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3.1.多取代杂环中心的合成
（1）4-氟苯甲醛和异丁酮乙酸乙酯缩合得 到 β-酮酸酯 31的顺反异构体混合物。
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（2）在六甲基磷酰三胺(HMPA)的高温溶液 中，β-酮酸酯31和 S-甲基硫脲半硫酸盐发 生缩合反应，再经过DDQ氧化脱氢得到瑞 舒伐他汀的嘧啶中心环结构 32.
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3.2. 3,5-二羟基庚酸侧链的引入
（5）首先通过一个2步的还原/氧化步骤将 化合物35的酯基转化为相应的醛基，即通 过一个低温DIBAL还原将35转化成一级醇， 然后使用高钙酸四丙基铵(TPAP, Pr4N+RuO4-) 将其氧化成醛 37。
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（6）通过与稳定的膦叶立德 38进行Wittig 反应，完成碳骨架支链的安装，得到所希 望的唯一结构—— E-烯烃 39。
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（7）3,5-二羟基庚酸侧链脱TBS保护为二级 醇。化合物39与氢氟酸作用生成一个β-羟 基酮，然后与Et2BOMe和NaBH4产生螯合， 顺式还原成二醇 40作为唯一立体异构体。
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（8）支链上的甲酯首先水解为相应的羧酸 钠盐，然后用氯化钙处理，完成瑞舒伐他 汀钙的合成。
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3.3.膦叶立德的合成
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叶立德反应关键步骤的立体选择性合成
前手性酸酐44通过与手性诱导剂苄基-(R)-(—)-扁 桃酸锂盐反应去对称化得到46a与46b比例为9:1的 混合物。46a+46b的混合物通过氢化脱苄得到相 应的羧酸，重结晶之后得到所需羧酸为单一的立 体异构体47(de>99%, 收率61%)。
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