药剂学重点地地总结——影响药物制剂降解地因素及稳定化方法

★掌握药物制剂处方设计前工作的内容（见手写版笔记）
★掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（见打印稿）
★掌握表面活性剂的定义、分类、特性和应用(见两版笔记) ★
Kraff点
★CMC 临界胶束浓度
(见两版笔记)★HLB值(举例)
★不同HLB值表面活性剂的适用范围(湿润、渗透)
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
一、影响药物制剂降解的因素
A、处方因素
1．pH值（专属酸碱催化，pHm）—液体制剂
许多酯类、酰胺类药物的水解易受H+或OH-催化（专属酸碱催化），其水解速率
受pH值影响。

(药物在水解过程中有一个pH值可使水解速度降到最低，故这个
pH
值称为最稳定pH，以pHm表示。

)
2．广义酸碱催化（pH恒定－缓冲剂浓度增加方法）
常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义酸碱。

eg. 缓冲体系中HPO42-对青霉素G钾盐有催化作用
3．溶剂的极性(对于易水解的药物采用非水溶剂)
根据公式logk = logk∞- k′Z A Z B /ε—(适用于离子与带电荷药物之间的反应)
k—反应速度常数；
Z A Z B—离子或药物所带电荷；
ε—溶剂介电常数;
k∞—溶剂ε趋于∞时的反应速度常数；
k’—常数（给定系统，固定温度）
ps: 溶剂对稳定性的影响复杂，不能笼统地采用改变溶剂介电常数或极性的方法去降低药物的水解速度。

4．离子强度（催化反应）
离子强度与药物降解速度符合公式
lgk = lgk0 + 1.02 Z A Z B*μ
当Z A Z B =0（中性药物）时，离子强度μ↗，k不变。

5．表面活性剂
加入表面活性剂可使一些容易水解药物的稳定性增强（胶束的屏障作用）。

但也有
可能使稳定性降低。

6．辅料（如基质或赋型剂，eg. PEG促进氢化可地松分解）
机制：表面催化作用；改变液层中的pH值；直接与药物产生相互作用
B、外界环境因素
1．温度
根据Arrhernius公式：k = Ae-Ea/RT，通常，温度↑,反应速度↑。

Van’t Hoff规则：温度每升高10℃，反应速度增加2—4倍
措施：注意控制生产、贮存环节的温度及有效期。

2．光线
光可以引发链反应（氧化反应），加速药物的分解。

波长越短，能量越大。

措施：生产、包装、贮存避光。

3．空气中的氧化(加入抗氧剂和协同剂)
氧的存在加速氧化反应的进行。

措施：处方中加抗氧剂、金属络合剂，生产中通惰性气体（CO2、N2）等方法来解决。

抗氧剂的使用应根据药物溶液的pH、抗氧剂适合的pH与溶解性能
等选择，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠适用于弱酸性溶液，而亚硫酸钠适用于
弱碱性溶液等
4．金属离子的影
金属离子可催化氧化反应，如VC的氧化。

措施：a.选用纯度较高的原辅料，在操作过程尽量避免使用金属器具。

b.加入鳌合剂如依地酸盐、枸橼酸盐、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸。

5、湿度和水分（CRH）
对固体药物制剂的影响大
措施：控制含水量（1%左右）,环境相对湿度在CRH%以下。

6、包装材料的影响
要求包装材料能排除外界因素的干扰，又不与药物制剂相互作用。

A玻璃：稳定，不易与药物作用，不透气。

但释放碱性物质、脱落不溶性玻璃碎片，棕色玻璃瓶能阻挡波长小于470nm的光线，适合对光不稳定的药物的包装。

B 塑料：透气、透湿、吸着性
C 橡胶：可吸附溶液中的主药与抑菌剂；辅加剂(防老剂、硫化剂、填充剂)可被药液
浸出，污染药液。

二、常用的稳定化方法
（一）易水解药物的稳定化方法
1、调节pH：pHm左右
●常用的是盐酸与氢氧化钠
●常用与药物本身相同的酸和碱
●缓冲系统，注意离子强度的影响
PS: pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面
2、使用非水溶媒
如乙醇、丙二醇、甘油、PEG
苯巴比妥注射剂使用丙二醇（60％）
3、制成固体制剂：如粉针
4、制成复合物
苯佐卡因加入咖啡因，形成复合物。

5、制成难溶性盐
青霉素G→普鲁卡因青霉素G（溶解度1：250）
6、制成前体药物
氨苄青霉素→酮氨苄青霉素
7、加入表面活性剂
苯佐卡因在5%十二烷基硫酸钠溶液中，t1/2从64→1150分钟。

但吐温80可使维生素D稳定性下降。

8、采用直接压片
（二）易氧化药物的稳定化方法
1、调节pH: pHm左右。

2、使用复合溶媒
3、通惰性气体: 二氧化碳或氮气，置换其中的氧。

4、加入抗氧剂和螯合剂：
●水溶性抗氧剂如亚硫酸盐类。

亚硫酸钠、硫代硫酸钠用于偏碱溶液
亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠用于偏酸溶液
●油溶性抗氧剂如BHA、BHT、维生素E、卵磷脂等。

●抗氧化协同剂（Synergists）如枸橼酸、酒石酸等。

●螯合剂如依地酸盐，常用量为0.005%～0.05%。

5、制成固体制剂：如粉针
6、制成微囊或包合物
如维生素A微囊和维生素C微囊
7、工艺条件
●在保证完全灭菌的前提下，降低灭菌温度，缩短灭菌时间。

●直接压片和包衣
PS:
①药物制剂稳定化的其他方法
1．改进剂型与生产工艺
1）制成固体剂型
2）制成微囊或包合物
3）采用直接压片或包衣工艺
2．制成难溶性的盐
容易发生水解的药物制成难溶性盐可增加其稳定性，如青霉素G钾盐制成
溶解更小的普鲁卡因青霉素G，稳定性显著增加
②固体制剂化学稳定性特点
1、固体药物与固体剂型的一般特点：系统不均匀性；多相系统；
2、药物晶型与稳定性的关系
不同晶型，不同的理化性质
如利福平、氨苄青霉素钠、维生素B1等。

注意制剂工艺对晶型的影响。

3、固体药物之间的相互作用
4、固体药物分解中的平衡现象
药物分解至一定程度就再不分解，达到平衡浓度。

药剂学常用高分子材料
（一）、淀粉类：
1、淀粉：不溶水，水中分散，60-70℃溶胀，作稀释剂、粘合剂、崩解剂。

2、预胶化淀粉：水中分散，溶胀，片剂、胶囊剂的填充剂、崩解剂。

3、羧甲基淀粉钠CMS-Na，水中分散，溶胀，体积增加300倍。

作崩解剂。

（二）、纤维素及其衍生物：
1、微晶纤维素MCC：白色多孔易流动。

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2、纤维素酯类衍生物：
醋酸纤维素CA：作缓释剂包衣材料或混合压片作阻滞剂。

不溶解不溶胀。

醋酸纤维素酞酸酯CAP：邻苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣材料。

3、纤维素醚类衍生物：
羧甲基纤维素钠CMC-Na：易溶水，作粘合剂，增稠，助悬，片剂的崩解剂。

交联羧甲基纤维素钠CC-Na：易溶水，良好的流动性和吸水溶胀性，作片剂崩解剂。

甲基纤维素钠MC：良好水溶性，冷水中溶胀并溶解，作粘合剂，助悬剂和增稠剂。

羟丙基纤维素HPC：一般用L-HPC，水中不溶，吸水溶胀，优良片剂崩解。

羟丙甲纤维素HPMC：冷水中易溶，低粘度：粘合剂、助悬。

高粘度：骨架片填充及阻滞剂
乙基纤维素EC：不溶水，缓释剂的包衣及阻滞剂。

4、纤维素醚的酯衍生物：
羟丙甲纤维素酞酸HPMCP，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HPMCAS：肠溶包衣材料。

（三）、其他天然高分子材料：
1、壳多糖及脱乙酰壳多糖：作缓释剂的阻滞剂，
2、脱乙酰壳多糖可制成控释药膜。

（四）、丙烯酸类高分子
（五）、乙烯类高分子：
（六）、其他合成高分子材料
PS:
聚乙烯醇PVA2、聚维酮为PVP
交联聚维酮CPVP：水中溶胀，优良崩解剂。

乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA（六）、其他合成高分子材料：
聚乙二醇PEG2、聚乳酸PLA。