OSW-1构效关系
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为 了 探 究 OSW-1 的 作 用 靶 点 ， Kang 等 [14] 合 成 了 OSW-1 3 位羟基生物素化的衍生物 5，测试了该化合物对 HL-60、Panc1、AsPC1、A375、WM35 这几种细胞株的抑 制率，发现其 IC50 在 0.1 ~ 1.1 nmol/L 之间，同母核 OSW-1 相当。 2.1.2 16β 羟基为活性所必需 OSW-1 的 16 位为 β 构 象，若其变为 α 构象，活性将大大降低。Ma 等[13]发现， OSW-1 其余部位不变，只是 16 位构象发生变化（化合物 6），其活性大大降低，若在此基础上 17 位侧链也做修改（化 合物 7），则可能完全没有活性。保留 16β 羟基，而把其上 的双糖转移到母核别的碳原子上，化合物仍然可能具有活 性，如 Zheng 等[15]合成的化合物 8，其双糖连在 7 位碳 上，仍具有较高的活性。
25-2R：C11H23
25-3R：C8H16CH=CH2
25-4R：C4H9
25-5R：C6H13
27
25-6R：C13H27
25-7R：C17H35
中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
368
中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.05.007
·综述·
虎眼万年青皂苷 OSW-1 构效关系
研究进展
6.4%
[10]
2008
15.6%
[9]
核 ABCD 环不同的修饰对整体活性均会有不同的影响，构 效关系所涉及的化合物结构归纳如表 2。 2.1 羟基 2.1.1 3β 羟基多数情况下对活性无影响 1997 年， Mimaki 等[2]从虎眼万年青球茎中直接分离了两个 3 位羟 基上连有一个葡萄糖的天然产物 3-1 和 3-2，活性测试发 现其仍然具有很强的抗癌活性。Ma 等[13]对 OSW-1 的 3 位羟基做修饰，合成二聚体 4-1，该衍生物作用于 P388 和 A-549 细胞株，发现在 10 nmol/L 浓度下，抑制率能达 到相同浓度 OSW-1 的 65.6% 和 52.8%，其同时还合成了 3 位与 16 位具有相同取代基的衍生物 4-2，活性测试发现 其活性同 OSW-1 相比大大降低。
16
17
18
19-1
19-2
20
372 化合物
21
中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
结构
化合物
结构
22
23-1
23-2
23-3
23-4
24-1
24-2
25
26
25-1R：C8H17
OSW-1 结构可以分成两部分——甾体母核及双糖，合 成的困难主要在于其母核 17 位侧链的引入以及 16 位和 17 位 具 有 立 体 选 择 性 的 双 羟 基 化 。 1998 年 ， Guo 和 Fuchs[4] 以 脱 氢 表 雄 酮 为 原 料 经 过 10 步 反 应 合 成 了 OSW-1 的糖配基结构，产率 46%，在合成 16,17 双羟基时 使用了毒性大且价格昂贵的催化剂 OsO4。Morzycki 等[5] 采取一全新的方法，以 16,17 环氧化物为中间体，通过环 氧环的剪切形成 16β,17α 双羟基，形成的中间体对酸不稳 定，通过三甲硅基三氟甲磺酸脂（TMSOTf）催化糖苷化可 平稳地进行合成反应[6]。
373
化合物
结构
化合物
结构
28-1
28-2
29
30
合成了一系列 17 侧链衍生物，其中 3 个 17 线性短侧链 衍生物（23-3、24-1 和 24-2）对乳腺癌细胞活性远远低于 OSW-1。
此外还有实验证明，支链长度对活性有所影响。Shi 等[22]合成了多种 23 位氧取代 OSW-1 类似物，其中化合 物 12 具有比 OSW-1 更强的活性，该衍生物在 23 位氧原 子之后连接有 12 个碳原子的长支链。同样有研究显示， 23 位氧取代类似物所连支链的长度同活性密切相关。Maj 等[23]的研究结果表明，当这些化合物中具有较长支链，如 化合物 25-1、25-2 和 25-3 具有 8 ~ 11 个碳，活性较好， 而若支链太短（如化合物 25-4 和 25-5）或太长（如化合 物 25-6 和 25-7）均影响活性。17 位侧链适当的疏水性可 能关系到与靶点的有效结合，从而影响到活性的差异。
最终产物。在合成的具体过程中，双糖合成方法类似，甾体 母核合成差异主要在于 17 位侧链及 16,17 双羟基的合 成。OSW-1 的首次全合成由 Deng 等[7]于 1999 年完成， 以图 2 中化合物 1 脱氢表雄酮为原料，17 侧链由格氏试剂 亲核反应引入，双羟基的生成由 OsO4 氧化生成顺式邻二 醇而后氧化生成 16 羰基，再被 NaBH4/CeCl3 还原成反式 邻二醇，经过 27 步反应，最终产率为 6%。Yu 和 Jin[8]采 用一种新的策略，使用相同的底物通过 1,4 加成反应合成 17 侧链的方法大大简化了 OSW-1 的合成步骤，只经过了 10 步反应，产率达到 28%。
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中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
表 2 构效关系所涉及的化合物结构
结构
化合物
结构
3-1 4-1
3-2 4-2
3-3
R1
R2
R3
3-1：Glc Ac p-methoxybenzoyl
王志标，王伟，程克棣，孔建强
OSW-1 是 20 世纪 90 年代日本科学家从虎眼万年青 （Ornithogalum saundersiae）球茎中分离得到的一种甾体皂 苷类物质[1]，结构见图 1。细胞水平活性测试研究发现， OSW-1 对 HL-60 的 IC50 能达到 0.25 nmol/L，而相同的 实验中临床使用的依托泊苷（etoposide）、甲氨蝶呤（MTX）、 阿霉素（ADM）依次为 25、7.2 和 12 nmol/L，此外其对某 些耐药的细胞株（如 P388/CPT）仍有效[2]。还有研究显示 该化合物具有较好的安全性，对正常细胞的 IC50 是癌细胞 的 30 倍[3]。在动物水平，体内 0.01 mg/kg OSW-1 的摄入 量能延长 P388 小鼠存活期 59%[2]。OSW-1 不仅具有超强 的抗癌活性，较广的抗癌谱，而且使用安全，是理想的临床 候选药物，然而由于其获得不易，限制了对其的进一步研究 开发。本文拟从 OSW-1 的化学全合成、构效关系、药理作 用机制等方面一一介绍。
2.1.3 17α 羟基为活性非必需 Ma 等[13]合成的 OSW-1 类似物 9 去除 17 位羟基后，活性测试发现其没有活性。 Zheng 等[16]合成了 17 位无羟基的一系列化合物，其中脱 去 17 位羟基但 26 位羟化的 OSW-1 衍生物（化合物 10） 仍然具有较强的抗癌活性，其对各癌细胞株的 IC50 为 1.3 ~ 73 nmol/L。可以推测 OSW-1 上 17 位羟基对活性也有一 定影响，但并非活性所必需。这结论同样也在其合成的化合 物 8 中得到验证[15]。 2.2 糖基
3-2：Glc Ac (E)-cinnamoyl
3-3：H
HH
4-1R：
4-2R：
5
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化合物
结构
化合物
结构
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ห้องสมุดไป่ตู้
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时间（年份）
表 1 OSW-1 全合成及产率
底物
产率
参考文献
1999
6%
[7]
2000
28%
[8, 11]
2005
14%
[12]
2008
2 OSW-1 构效关系研究
OSW-1 上羟基（3β，16α，17β）、双糖、17 侧链、母
基金项目：协和青年科研基金（2012J21）；天然药物活性物质与功能国 家重点实验室优秀青年人才基金（B-2011-4） 作者单位：100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 天然药物活性物质与功能国家重点实验室/卫生部天然药物生物合成重 点实验室 通讯作者：孔建强，Email：jianqiangk@imm.ac.cn 收稿日期：2013-07-02
在 OSW-1 全合成研究中，采用的策略均为把 OSW-1 分成甾体母核及双糖两个模块，分别合成而后再组装形成
1
2
图 2 化合物 1 和 2 的结构式
以上合成过程中，中间体往往需要分离纯化再进行下一 步反应，反应条件不易控制，不便于大规模合成。Xue 等[10] 设计了一种新的合成方法，在合成糖配基及双糖时，大部分 中间体通过结晶或直接进入下一步反应，省去了纯化过程， 大大简化了合成的工作量，使合成规模达到了“克”的水平， 大规模合成成为可能。近年来 OSW-1 的全合成研究见 表 1。
糖的种类以及其连接位置对该类化合物活性均有影响。 拥有双糖的化合物更倾向于有活性，如 Morzycki 等[17] 合成了 OSW-1 16β 单糖衍生物 11，活性测试发现其没有 活性。Tang 等[18]对同 OSW-1 相比具有更高抗癌活性的 23 位氧取代物（化合物 12）做母核，合成了 8 个单糖衍 生物并进行活性测试，发现其中仅 2'-乙酰氧基 3'-羟基取代 的化合物 13 对 Jurkat 和 HeLa 细胞株具有活性，IC50 分 别为 0.078 和 1.2 μmol/L。Mimaki 等[2]在 1997 年分离虎 眼万年青化合物时便发现，当双糖上的 2',2'' 位与氧上直接 连氢，即去除 OSW-1 糖基上的乙酰基和对甲氧基苯甲酰基 时（化合物 3-3），其活性同 OSW-1 相比下降了近 3 个数 量级，同时还发现 2',2'' 上取代基不同时，其活性也有差异。 Tschamber 等[19]以具有一定活性的 OSW-1 衍生物（化合物 14）为母核，合成 2'' 位去对甲氧基苯甲酰基的化合物 15， 其活性大大降低。 双糖侧链上除了 2',2'' 这两个羟基取代基对活性有影 响外，4' 羟基对活性也会有影响。Tschamber 等[19]对化合 物 14 糖基上羟基做一定修饰，并测试其活性，发现 4' 无 羟基的衍生物（化合物 16）同化合物 14 相比活性有所下 降。但 4' 被 F 取代的化合物 17 对于某些细胞株，如 PC-3 和 UO31，活性比化合物 14 好。 相关研究发现，OSW-1 中双糖的 1→3 连接若改成 1→4 或 1→2 连接，其活性均会丧失。Ma 等[20]合成了一 系列不同母核的 OSW-1 类似物，这些母核包括薯蓣皂苷配 基、剑麻皂素、龙舌蓝皂苷配基、胆固醇等，同 OSW-1 相 比活性均大大降低，而其中以胆固醇为母核（化合物 18） 的活性最低。这说明母核对活性也会有所影响，此外还发现 相同母核双糖 1→4 连接的化合物 19-1 比 1→3 连接的 化合物 19-2 活性低。双糖 1→3 连接的重要性还在别的研 究中被证实，如 Zheng 等[16]合成的 1→4 连接衍生物（化 合物 20）活性同 OSW-1 相比降低了至少 3 个数量级。此 外其还以化合物 21 为母核合成了 OSW-1 双糖衍生物，发 现连接的双糖为 1→4 连接时（化合物 22）基本无活性[15]。 2.3 17 脂肪侧链 Deng 等[21]为了探究 17 侧链对 OSW-1 活性的影响， 合成了 OSW-1 的 4 个类似物（23-1、23-2、23-3 和 23-4）， 通过活性测试发现其活性同 OSW-1 相当，其中化合物 23-1 活性比 OSW-1 更好。此外其对合成的化合物 23-3 抗乳腺癌活性同 Morzycki 等[17]的结果有所偏差，后者也
Tsubuki 等[9]以图 2 中化合物 2 为原料，首先在 16 位引入噻吩形成醚，而后通过 2,3-Witting 重排反应生 成噻吩环 17 侧链的产物，在 OsO4 催化下生成顺式邻二 醇，经过一系列反应，OSW-1 最终产率为 15.6%。
图 1 OSW-1 的结构式
1 OSW-1 的化学全合成研究
25-2R：C11H23
25-3R：C8H16CH=CH2
25-4R：C4H9
25-5R：C6H13
27
25-6R：C13H27
25-7R：C17H35
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DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2013.05.007
·综述·
虎眼万年青皂苷 OSW-1 构效关系
研究进展
6.4%
[10]
2008
15.6%
[9]
核 ABCD 环不同的修饰对整体活性均会有不同的影响，构 效关系所涉及的化合物结构归纳如表 2。 2.1 羟基 2.1.1 3β 羟基多数情况下对活性无影响 1997 年， Mimaki 等[2]从虎眼万年青球茎中直接分离了两个 3 位羟 基上连有一个葡萄糖的天然产物 3-1 和 3-2，活性测试发 现其仍然具有很强的抗癌活性。Ma 等[13]对 OSW-1 的 3 位羟基做修饰，合成二聚体 4-1，该衍生物作用于 P388 和 A-549 细胞株，发现在 10 nmol/L 浓度下，抑制率能达 到相同浓度 OSW-1 的 65.6% 和 52.8%，其同时还合成了 3 位与 16 位具有相同取代基的衍生物 4-2，活性测试发现 其活性同 OSW-1 相比大大降低。
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中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
结构
化合物
结构
22
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23-2
23-3
23-4
24-1
24-2
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26
25-1R：C8H17
OSW-1 结构可以分成两部分——甾体母核及双糖，合 成的困难主要在于其母核 17 位侧链的引入以及 16 位和 17 位 具 有 立 体 选 择 性 的 双 羟 基 化 。 1998 年 ， Guo 和 Fuchs[4] 以 脱 氢 表 雄 酮 为 原 料 经 过 10 步 反 应 合 成 了 OSW-1 的糖配基结构，产率 46%，在合成 16,17 双羟基时 使用了毒性大且价格昂贵的催化剂 OsO4。Morzycki 等[5] 采取一全新的方法，以 16,17 环氧化物为中间体，通过环 氧环的剪切形成 16β,17α 双羟基，形成的中间体对酸不稳 定，通过三甲硅基三氟甲磺酸脂（TMSOTf）催化糖苷化可 平稳地进行合成反应[6]。
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化合物
结构
化合物
结构
28-1
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合成了一系列 17 侧链衍生物，其中 3 个 17 线性短侧链 衍生物（23-3、24-1 和 24-2）对乳腺癌细胞活性远远低于 OSW-1。
此外还有实验证明，支链长度对活性有所影响。Shi 等[22]合成了多种 23 位氧取代 OSW-1 类似物，其中化合 物 12 具有比 OSW-1 更强的活性，该衍生物在 23 位氧原 子之后连接有 12 个碳原子的长支链。同样有研究显示， 23 位氧取代类似物所连支链的长度同活性密切相关。Maj 等[23]的研究结果表明，当这些化合物中具有较长支链，如 化合物 25-1、25-2 和 25-3 具有 8 ~ 11 个碳，活性较好， 而若支链太短（如化合物 25-4 和 25-5）或太长（如化合 物 25-6 和 25-7）均影响活性。17 位侧链适当的疏水性可 能关系到与靶点的有效结合，从而影响到活性的差异。
最终产物。在合成的具体过程中，双糖合成方法类似，甾体 母核合成差异主要在于 17 位侧链及 16,17 双羟基的合 成。OSW-1 的首次全合成由 Deng 等[7]于 1999 年完成， 以图 2 中化合物 1 脱氢表雄酮为原料，17 侧链由格氏试剂 亲核反应引入，双羟基的生成由 OsO4 氧化生成顺式邻二 醇而后氧化生成 16 羰基，再被 NaBH4/CeCl3 还原成反式 邻二醇，经过 27 步反应，最终产率为 6%。Yu 和 Jin[8]采 用一种新的策略，使用相同的底物通过 1,4 加成反应合成 17 侧链的方法大大简化了 OSW-1 的合成步骤，只经过了 10 步反应，产率达到 28%。
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表 2 构效关系所涉及的化合物结构
结构
化合物
结构
3-1 4-1
3-2 4-2
3-3
R1
R2
R3
3-1：Glc Ac p-methoxybenzoyl
王志标，王伟，程克棣，孔建强
OSW-1 是 20 世纪 90 年代日本科学家从虎眼万年青 （Ornithogalum saundersiae）球茎中分离得到的一种甾体皂 苷类物质[1]，结构见图 1。细胞水平活性测试研究发现， OSW-1 对 HL-60 的 IC50 能达到 0.25 nmol/L，而相同的 实验中临床使用的依托泊苷（etoposide）、甲氨蝶呤（MTX）、 阿霉素（ADM）依次为 25、7.2 和 12 nmol/L，此外其对某 些耐药的细胞株（如 P388/CPT）仍有效[2]。还有研究显示 该化合物具有较好的安全性，对正常细胞的 IC50 是癌细胞 的 30 倍[3]。在动物水平，体内 0.01 mg/kg OSW-1 的摄入 量能延长 P388 小鼠存活期 59%[2]。OSW-1 不仅具有超强 的抗癌活性，较广的抗癌谱，而且使用安全，是理想的临床 候选药物，然而由于其获得不易，限制了对其的进一步研究 开发。本文拟从 OSW-1 的化学全合成、构效关系、药理作 用机制等方面一一介绍。
2.1.3 17α 羟基为活性非必需 Ma 等[13]合成的 OSW-1 类似物 9 去除 17 位羟基后，活性测试发现其没有活性。 Zheng 等[16]合成了 17 位无羟基的一系列化合物，其中脱 去 17 位羟基但 26 位羟化的 OSW-1 衍生物（化合物 10） 仍然具有较强的抗癌活性，其对各癌细胞株的 IC50 为 1.3 ~ 73 nmol/L。可以推测 OSW-1 上 17 位羟基对活性也有一 定影响，但并非活性所必需。这结论同样也在其合成的化合 物 8 中得到验证[15]。 2.2 糖基
3-2：Glc Ac (E)-cinnamoyl
3-3：H
HH
4-1R：
4-2R：
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中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
371
化合物
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中国医药生物技术 2013 年 10 月第 8 卷第 5 期 Chin Med Biotechnol, October 2013, Vol. 8, No. 5
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时间（年份）
表 1 OSW-1 全合成及产率
底物
产率
参考文献
1999
6%
[7]
2000
28%
[8, 11]
2005
14%
[12]
2008
2 OSW-1 构效关系研究
OSW-1 上羟基（3β，16α，17β）、双糖、17 侧链、母
基金项目：协和青年科研基金（2012J21）；天然药物活性物质与功能国 家重点实验室优秀青年人才基金（B-2011-4） 作者单位：100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 天然药物活性物质与功能国家重点实验室/卫生部天然药物生物合成重 点实验室 通讯作者：孔建强，Email：jianqiangk@imm.ac.cn 收稿日期：2013-07-02
在 OSW-1 全合成研究中，采用的策略均为把 OSW-1 分成甾体母核及双糖两个模块，分别合成而后再组装形成
1
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图 2 化合物 1 和 2 的结构式
以上合成过程中，中间体往往需要分离纯化再进行下一 步反应，反应条件不易控制，不便于大规模合成。Xue 等[10] 设计了一种新的合成方法，在合成糖配基及双糖时，大部分 中间体通过结晶或直接进入下一步反应，省去了纯化过程， 大大简化了合成的工作量，使合成规模达到了“克”的水平， 大规模合成成为可能。近年来 OSW-1 的全合成研究见 表 1。
糖的种类以及其连接位置对该类化合物活性均有影响。 拥有双糖的化合物更倾向于有活性，如 Morzycki 等[17] 合成了 OSW-1 16β 单糖衍生物 11，活性测试发现其没有 活性。Tang 等[18]对同 OSW-1 相比具有更高抗癌活性的 23 位氧取代物（化合物 12）做母核，合成了 8 个单糖衍 生物并进行活性测试，发现其中仅 2'-乙酰氧基 3'-羟基取代 的化合物 13 对 Jurkat 和 HeLa 细胞株具有活性，IC50 分 别为 0.078 和 1.2 μmol/L。Mimaki 等[2]在 1997 年分离虎 眼万年青化合物时便发现，当双糖上的 2',2'' 位与氧上直接 连氢，即去除 OSW-1 糖基上的乙酰基和对甲氧基苯甲酰基 时（化合物 3-3），其活性同 OSW-1 相比下降了近 3 个数 量级，同时还发现 2',2'' 上取代基不同时，其活性也有差异。 Tschamber 等[19]以具有一定活性的 OSW-1 衍生物（化合物 14）为母核，合成 2'' 位去对甲氧基苯甲酰基的化合物 15， 其活性大大降低。 双糖侧链上除了 2',2'' 这两个羟基取代基对活性有影 响外，4' 羟基对活性也会有影响。Tschamber 等[19]对化合 物 14 糖基上羟基做一定修饰，并测试其活性，发现 4' 无 羟基的衍生物（化合物 16）同化合物 14 相比活性有所下 降。但 4' 被 F 取代的化合物 17 对于某些细胞株，如 PC-3 和 UO31，活性比化合物 14 好。 相关研究发现，OSW-1 中双糖的 1→3 连接若改成 1→4 或 1→2 连接，其活性均会丧失。Ma 等[20]合成了一 系列不同母核的 OSW-1 类似物，这些母核包括薯蓣皂苷配 基、剑麻皂素、龙舌蓝皂苷配基、胆固醇等，同 OSW-1 相 比活性均大大降低，而其中以胆固醇为母核（化合物 18） 的活性最低。这说明母核对活性也会有所影响，此外还发现 相同母核双糖 1→4 连接的化合物 19-1 比 1→3 连接的 化合物 19-2 活性低。双糖 1→3 连接的重要性还在别的研 究中被证实，如 Zheng 等[16]合成的 1→4 连接衍生物（化 合物 20）活性同 OSW-1 相比降低了至少 3 个数量级。此 外其还以化合物 21 为母核合成了 OSW-1 双糖衍生物，发 现连接的双糖为 1→4 连接时（化合物 22）基本无活性[15]。 2.3 17 脂肪侧链 Deng 等[21]为了探究 17 侧链对 OSW-1 活性的影响， 合成了 OSW-1 的 4 个类似物（23-1、23-2、23-3 和 23-4）， 通过活性测试发现其活性同 OSW-1 相当，其中化合物 23-1 活性比 OSW-1 更好。此外其对合成的化合物 23-3 抗乳腺癌活性同 Morzycki 等[17]的结果有所偏差，后者也
Tsubuki 等[9]以图 2 中化合物 2 为原料，首先在 16 位引入噻吩形成醚，而后通过 2,3-Witting 重排反应生 成噻吩环 17 侧链的产物，在 OsO4 催化下生成顺式邻二 醇，经过一系列反应，OSW-1 最终产率为 15.6%。
图 1 OSW-1 的结构式
1 OSW-1 的化学全合成研究