HDA 国内外情况简介

HDA国内外情况简介
__________________________________________________________________________________ 人体药物吸收研究简介
人体消化道药物局部吸收特性研究，简称为人体药物吸收研究（Human Drug Absorption, HDA）是近年来国际制药领域非常活跃的一项新技术，随着近年来制药领域的激烈竞争，HDA研究已成为国际大型制药公司新药开发早期的重要环节。

HDA研究利用定点施药电子胶囊（site-specific delivery capsule，SSDC）、或者遥控施药胶囊（Remote Controlled Capsule, RCC）进行消化道局部吸收特性研究，获得药物在人体中的生物药剂学特性，为新药的早期开发提供重要基础数据，在新药的开发策略制定、特别在复杂新分子实体的药物传输技术中具有重要的应用价值。

HDA研究是降低新药开发风险的新技术
常规的新药开发是候选药物经过药效学筛选后，进一步通过体外模型、动物试验等方法判断一种药物是否进入后续开发。

由于人体的体内特性远比我们所认识的复杂，许多化合物在临床试验中淘汰于其生物药剂学特性，如生物利用度不符合要求等，造成巨大的浪费，这也是新药开发风险的主要来源之一。

图1 是某种药物在灵长类动物、啮齿类动物、犬类的生物利用度（bioavailability,BA）的对比，可以看出，药物在动物之间的BA参数相关性非常小，利用这些数据推断在人体中的BA参数，是非常不可靠的。

图1 是某种药物在灵长类动物、啮齿类动物、犬类的生物利用度的对比
人体药物吸收数据对于提高早期开发中的筛选率具有重要意义，但是，在药物早期开发阶段获得人体药代动力学特性面临技术与伦理上的多重困难。

SSDC技术的发展使得HDA研究变为可能，而高灵敏度药物分析技术和微剂量给药技术(Human Microdosing)的发展，使得HDA研究可以在更安全、更符合伦理规范的框架下进行。

HDA在新药开发中的应用价值具体为：
z 人体消化道关键区域（近端空肠、远端回肠、降结肠等）的吸收特性分析；
z 进行药物在不同物理形式（如水溶液、粉末、微粒、压片等）下的消化道局部吸收特性研究，
获得影响药物吸收特性的原因，以及这些影响因素对生物利用度的影响程度，并分析是否可以通过选择合适的使能技术（enabling technologies ）来提高生物利用度。

z 评估药物渗透性增强等使能技术（enabling technologies ）在消化道特定区域的效果。

图2 新药开发流程与HDA 在新药开发中的利用
HDA 研究是药物传输系统开发中的新技术
口服仍然是最主要的药物传输形式，对于口服制剂开发而言，优化的控释（Modified Release ，MR ）剂型是制药公司的常用策略，同时，在现有药物的基础上，利用新的药物传输技术开发新剂型是一项风险小但效益显著的新药开发手段。

但是，许多药物并不具有好的口服药剂学特性，而
且随着蛋白组学、基因组学、组合化学的迅速发展，具
有差的口服药剂学特性的药物比例逐渐增加。

例如：水
溶性差、渗透性差、吸收窗口狭窄、在消化道中被降解
或者代谢等等。

具有复杂的生物药剂学特性的新分子实
体(NMEs)，特别是对于需要口服控释的化合物，是HDA
研究的重要应用对象，因为这些候选药物往往需要以下
技术来支持其口服药物开发：
z
缓释技术、脉冲释放或者其他控释技术； z
胃滞留技术； z
结肠靶向释放技术； z
水溶性增强技术、渗透性增强技术； z
CYP3A4, P－gp 抑制技术
究竟应该选择何种药物传输技术呢？仅仅依据体外模型或动物试验结果进行决策，是新药开发风险的重要来源。

如果在剂型开发之前，先进行HDA研究，获得药物的人体消化道局部吸收特性，研究人员可以根据这些数据准确判断药物MR开发的可行性，可以一开始就获得优化的MR剂型，而减少传统研究路线中的反复试验，即使需要重复试验，也清楚优化方向，节约大量时间与经费。

图3 常规的MR技术开发途径
图4 利用HDA研究改进的MR技术路线
HDA研究流程
HDA研究的传统方法是插管（Intubation）或灌注（Perfusion），但这些方法均有创伤及不舒适感，志愿者难于配合。

更重要的是，导管的插入改变了消化道的正常功能，如改变了肠道的吸收与分泌平衡，通过该类方法获得的药物吸收数据的正确性得到了质疑。

随着集成电路、特别是微机械电子技术（MEMS）的发展，定点施药电子胶囊实现了无创消化道定点遥控药物释放。

SSDC系统一般由电子胶囊、体外遥控装置、定位跟踪系统三大部分组成，电子胶囊直径一般小于12mm，长度一般应小于35mm。

SSDC系统的研究始于20世纪80年代初，德国Hugemann 等人于1981年研制的“HF capsule”是最早用于临床的遥控电子胶囊。

美国Innovative Devices公司开发的“InteliSite TM”药丸，一度成为消化道药物吸收研究的通用工具。

Phaeton Research(Nottingham, UK)研究开发的Enterion TM 药丸，是当前最主流的定点施药电子胶囊。

英国Pharmceutical Profiles Ltd.利用Enterion TM 电子胶囊为制药公司提供药物吸收研究服务，2002年在美国的业务增长达到了400％。

利用SSDC进行人体药物吸收研究一般可以和药物I期临床试验结合以减少试验费用，也可以在临床试验前期单独开展，基本操作步骤为：
准备工作。

HDA研究试验方案设计并申请伦理委员会和有关部门批准；试药志愿者招募与筛选等。

消化道定点药物释放。

血清样本分析。

多组志愿者交叉重复试验。

数据分析。

获得药代动力学基本数据，如C max，AUC0-∞，T max，t1/2。

根据试验数据评价药物在人体消化道内不同部位的吸收特性。

吞服SSDC 体内轨迹跟踪药物遥控释放
血样采集血药浓度分析获得药物吸收特性
图5 HDA研究工作流程
HDA研究在国外制药企业中的应用案例
缓释技术与HDA研究
药物在消化道不同部位的吸收特性对于缓释制剂的开发策略制定具有重要的价值，从近年的论文统计来看，这也是HDA研究的主要应用领域。

为缓释制剂而进行了HDA研究的药物的数量也最多，如硝苯地平 (Nifedipine)，司他扶定 (Stavudine)、奥司米韦（Oseltamivir）等。

药物在人体消化道的转运时间大约为24小时，一般而言，80％的时间是在结肠部位，15％的时间位于小肠。

适合缓释的药物一般期望在结肠部位有良好的吸收特性，对于吸收特性不好的，如L-dopa, Ciprofloxacin，如果要制作为缓释药物，则应选择优化的药物传输技术或者合适的使能技术。

奥司米韦（Oseltamivir），一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，是罗氏公司的抗病毒拳头产品之一，主要用于甲/乙型流行性感冒的预防与治疗。

为了进一步推出新产品，罗氏公司临床药理学研究中心与Pharmaceutical Profiles（UK）合作开展了HDA研究，采用了Phaeton Research(Nottingham, UK)开发的Enterion TM 消化道定点施药电子胶囊。

9名志愿者分别吞服包含150mg的Oseltamivir粉末的Enterion TM 电子胶囊，每名志愿者进行4次试验，分别在胃、近端小肠、远端小肠、降结肠释放药物。

药代动力学参数表明，Oseltamivir在胃、近端小肠、远端小肠的吸收良好并近似，降结肠吸收减少但差距不太大。

试验结果支持了缓释剂型开发策略的可行性，同时也为Oseltamivir的高口服生物利用度提供了更详细的临床数据[18]。

图6 奥司米韦（Oseltamivir）人体消化道局部吸收特性
图7 COX-2抑制剂罗非昔布（Lumiracoxib）的人体消化道局部吸收特性
生物节律药物释放技术与HDA研究
生物节律药物释放技术是近年来发展的新技术，能够随着人体的自然生物节律变化而控制药物的释放速率，涉及到延迟释放、缓释释放、脉冲释放等多种药物释放技术，在缺乏足够的人体PK特性之前，开展此类复杂的药物传输技术是非常困难的。

Pharmaceutical Profiles公司进行的一项HDA研究中，涉及到一种脉冲释放剂型的候选药物，该药物在前期筛选中，显示了良好的口服吸收特性，动物试验结果也表明该药物在结肠具有良好的渗透性。

然而利用Enterion TM进行的HDA研究表明：该药物在人体的降结肠和升结肠部位仅仅只有30％的相对生物利用度。

制药公司及时停止了该候选药物的脉冲释放剂型开发，避免了时间与经费的浪费。

此例HDA研究结果也说明利用动物试验结果推断人体的药物PK特性是不可靠的[7]。

窄吸收窗口药物的药物传输与HDA研究
消化道的生理特性与解剖结构决定了只有极少数的药物在整个消化道具有好的吸收特性，从近端小肠到结肠，大多数药物的吸收特性呈现一个逐步下降的趋势。

对于在上端小肠具有狭窄的吸收窗口的药物，如左旋多巴（L-dopa）、环丙沙星（Ciprofloxacin）等，开发缓释剂型是非常困难的。

基于胃滞留（Gastric retention）[19]概念的使能技术（Enabling technology）有助于解决上述问题，如“速涨/缓释”、“粘膜吸附”等技术。

HDA研究可以为使能技术的选择提供基本的数据。

图8 PRUNLUKAST的人体消化道局部吸收特性
低溶解度药物与HDA研究
超过40％的药物具有较差的水溶性[19]，HDA 研究可以判断水溶性或渗透性在生物利用度中影响。

通常的研究方案为：将药物分为固体剂型（粉末或者微粒）和液体剂型（溶液或者采用溶解度增强技术），利用SSDC将两种剂型分别在消化道的同一部位或多个部位（近端小肠、远端小肠、降结肠等）释放。

如果液体剂型显示了高得多的生物利用度，则表明该药物的溶解度是剂型开发的限制因素；如果两种剂型的生物利用度相差很小，则表明该药物的渗透性是剂型开发的限制因素。

为了增加低溶解度药物的生物利用度，产生了许多使能技术，如减少药物的尺寸（如纳米粒）、或者利用非水溶剂、表面活性剂构成的溶液或微乳剂以增加体内溶解度[19]。

通过HDA 研究，研究人员可以根据药物在消化道不同位置的吸收情况选择优化的溶解度增强技术。

HDA与药物肠道代谢
许多药物在消化道的低吸收特性与肠道代谢有关。

P－gp(P-glycoprotein)为MDR1基因的产物，可通过肠道上皮细胞减少药物的吸收；CYP3A对药物的首过消除起重要作用，CYP3A的底物特异性广泛,约有40%∼50%的药物在人体的代谢经由CYP3A催化。

CYP3A底物由于在肠道的首过消除具有较低的生物利用度，由于CYP3A在肠道黏膜上含量丰富，确定一种药物是否由CYP3A代谢具有重要的意义。

同时，由于CYP3A 与P－gP的组合作用，使得部分药物的的药代动力学特性呈现一种不确定性，这也是新药开发的主要障碍之一[20]。

HDA研究可以评价P－gp或CYP3A代谢底物的药物的消化道吸收特性，同时，也可以评价通过增加P－gp或CYP3A活性抑制剂的“组合药物传输技术”的性能。

Wilding 等人对一种具有低的生物利用度、药代动力学不稳定的CYP3A4代谢底物药物进行了HDA 研究，在8名志愿者中随机交叉试验，利用Enterion TM电子胶囊分别在近端小肠、远端小肠、降结肠部位释放待测药物，通过试验结果与直接口服药物对比获得相对生物利用度（AUC）。

试验结果表明，药物在降结肠具有良好且稳定的生物利用度。

这个试验结果表明：该药物可考虑开发为控释剂型或者开发为结肠靶向释放剂型[7]。

HDA研究与创新前体药物（pro-drug）的开发
将现有药物开发为新的前体药物是是制药企业在药物专利保护过期之前进行的必要策略。

在前体药物开发之前，母体化合物的选择非常重要，HDA研究可以快速而方便的判断：那种优化设计改进可以增加化合物的生物药剂学特性。

由于HDA研究结果属于制药公司的技术秘密，公开的HDA研究结果非常有限。

Bayer AG(Wuppertal, Germany)公开了该公司与Pharmaceutical Profiles联合进行的法罗培南酯（Faropenem daloxate，FD）的HDA研究结果[21]，FD是合成广谱口服抗生素法罗培南钠的前体药物酯，FD吸收迅速，在血清中水解而得到Faropenem（FAR）。

表1 利用Enterion TM进行消化道定点FD释放获得的Faropenem 药代动力学参数[21]
近端小肠远端小肠降结肠PK 参数直接口服
Faropenem片
AUC(mg.hr/L)* 25.80(1.12) 22.70(1.17) 20.13(1.17) 8.64(1.72)
C max15.30(1.44) 11.79(1.25) 9.96(1.21) 2.29(1.65)
* 几何平均结果
在8名志愿者中随机交叉试验，Enterion TM电子胶囊携带300mg Faropenem当量的FD粉末，分别在近端小肠、远端小肠、降结肠部位释放，试验结果与直接口服300mg Faropenem片剂对比而获得FD的相对生物利用度（AUC）。

药物释放后24小时内连续采集血液样本，血样分析采用HPLC与UV联用。

研究结果表明：FD在近端小肠与远端小肠肠部位释放的PK特征与直接口服FAR的PK特征近似，相对生物利用度分别为87％和80％；FD在降结肠部位也具有明显的吸收，但是AUC与C max分别下降至31％与15％。

上述研究结果对于FD控释技术优化及新产品开发均具有重要的参考价值。

图9 Faropenem 离子浓度－时间曲线[21]
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