HDA 国内外情况简介

HDA国内外情况简介

__________________________________________________________________________________ 人体药物吸收研究简介

人体消化道药物局部吸收特性研究，简称为人体药物吸收研究（Human Drug Absorption, HDA）是近年来国际制药领域非常活跃的一项新技术，随着近年来制药领域的激烈竞争，HDA研究已成为国际大型制药公司新药开发早期的重要环节。

HDA研究利用定点施药电子胶囊（site-specific delivery capsule，SSDC）、或者遥控施药胶囊（Remote Controlled Capsule, RCC）进行消化道局部吸收特性研究，获得药物在人体中的生物药剂学特性，为新药的早期开发提供重要基础数据，在新药的开发策略制定、特别在复杂新分子实体的药物传输技术中具有重要的应用价值。

HDA研究是降低新药开发风险的新技术

常规的新药开发是候选药物经过药效学筛选后，进一步通过体外模型、动物试验等方法判断一种药物是否进入后续开发。由于人体的体内特性远比我们所认识的复杂，许多化合物在临床试验中淘汰于其生物药剂学特性，如生物利用度不符合要求等，造成巨大的浪费，这也是新药开发风险的主要来源之一。图1 是某种药物在灵长类动物、啮齿类动物、犬类的生物利用度（bioavailability,BA）的对比，可以看出，药物在动物之间的BA参数相关性非常小，利用这些数据推断在人体中的BA参数，是非常不可靠的。

图1 是某种药物在灵长类动物、啮齿类动物、犬类的生物利用度的对比

人体药物吸收数据对于提高早期开发中的筛选率具有重要意义，但是，在药物早期开发阶段获得人体药代动力学特性面临技术与伦理上的多重困难。SSDC技术的发展使得HDA研究变为可能，而高灵敏度药物分析技术和微剂量给药技术(Human Microdosing)的发展，使得HDA研究可以在更安全、更符合伦理规范的框架下进行。HDA在新药开发中的应用价值具体为：

z 人体消化道关键区域（近端空肠、远端回肠、降结肠等）的吸收特性分析；

z 进行药物在不同物理形式（如水溶液、粉末、微粒、压片等）下的消化道局部吸收特性研究，

获得影响药物吸收特性的原因，以及这些影响因素对生物利用度的影响程度，并分析是否可以通过选择合适的使能技术（enabling technologies ）来提高生物利用度。

z 评估药物渗透性增强等使能技术（enabling technologies ）在消化道特定区域的效果。

图2 新药开发流程与HDA 在新药开发中的利用

HDA 研究是药物传输系统开发中的新技术

口服仍然是最主要的药物传输形式，对于口服制剂开发而言，优化的控释（Modified Release ，MR ）剂型是制药公司的常用策略，同时，在现有药物的基础上，利用新的药物传输技术开发新剂型是一项风险小但效益显著的新药开发手段。

但是，许多药物并不具有好的口服药剂学特性，而

且随着蛋白组学、基因组学、组合化学的迅速发展，具

有差的口服药剂学特性的药物比例逐渐增加。例如：水

溶性差、渗透性差、吸收窗口狭窄、在消化道中被降解

或者代谢等等。具有复杂的生物药剂学特性的新分子实

体(NMEs)，特别是对于需要口服控释的化合物，是HDA

研究的重要应用对象，因为这些候选药物往往需要以下

技术来支持其口服药物开发：

z

缓释技术、脉冲释放或者其他控释技术； z

胃滞留技术； z

结肠靶向释放技术； z

水溶性增强技术、渗透性增强技术； z

CYP3A4, P－gp 抑制技术

究竟应该选择何种药物传输技术呢？仅仅依据体外模型或动物试验结果进行决策，是新药开发风险的重要来源。

如果在剂型开发之前，先进行HDA研究，获得药物的人体消化道局部吸收特性，研究人员可以根据这些数据准确判断药物MR开发的可行性，可以一开始就获得优化的MR剂型，而减少传统研究路线中的反复试验，即使需要重复试验，也清楚优化方向，节约大量时间与经费。

图3 常规的MR技术开发途径

图4 利用HDA研究改进的MR技术路线

HDA研究流程

HDA研究的传统方法是插管（Intubation）或灌注（Perfusion），但这些方法均有创伤及不舒适感，志愿者难于配合。更重要的是，导管的插入改变了消化道的正常功能，如改变了肠道的吸收与分泌平衡，通过该类方法获得的药物吸收数据的正确性得到了质疑。

随着集成电路、特别是微机械电子技术（MEMS）的发展，定点施药电子胶囊实现了无创消化道定点遥控药物释放。SSDC系统一般由电子胶囊、体外遥控装置、定位跟踪系统三大部分组成，电子胶囊直径一般小于12mm，长度一般应小于35mm。

SSDC系统的研究始于20世纪80年代初，德国Hugemann 等人于1981年研制的“HF capsule”是最早用于临床的遥控电子胶囊。美国Innovative Devices公司开发的“InteliSite TM”药丸，一度成为消化道药物吸收研究的通用工具。Phaeton Research(Nottingham, UK)研究开发的Enterion TM 药丸，是当前最主流的定点施药电子胶囊。英国Pharmceutical Profiles Ltd.利用Enterion TM 电子胶囊为制药公司提供药物吸收研究服务，2002年在美国的业务增长达到了400％。

利用SSDC进行人体药物吸收研究一般可以和药物I期临床试验结合以减少试验费用，也可以在临床试验前期单独开展，基本操作步骤为：

准备工作。HDA研究试验方案设计并申请伦理委员会和有关部门批准；试药志愿者招募与筛选等。

消化道定点药物释放。

血清样本分析。

多组志愿者交叉重复试验。