51批奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度的评价与研究

51批奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度的评价与研究目的对17个厂家51批奥美拉唑肠溶胶囊“含量均匀度”检查项进行评价与
研究。

方法按照《中国药典》2015年版二部奥美拉唑肠溶胶囊“含量均匀度”方法检查，并进行去胶囊壳、统一乙醇量及具体实验细节进行修正。

结果去胶囊壳的51批奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度全部合格，使用流化床工艺的两个厂家含量均匀度均匀性較好。

结论检查时必须去胶囊壳取内容物进行，10 mg与20 mg规格都加入20 mL乙醇进行溶解，建议标准进行修订；建议推广使用流化床工艺的应用，保证药品的均匀性。

标签：奥美拉唑；含量均匀度；胶囊壳；工艺
[Abstract] Objective To evaluate and research the uniformity of content of 51 batches of omeprazole enteric-coated capsules from 17 factories. Methods The examination was based on the content uniformity of omeprazole enteric-coated capsules of Chinese Pharmacopoeia （2015 Edition）volume Ⅱ，and some aspects of capsule shelling，unifying the ethanol content and specific experimental details were revised. Results The uniformity of content of 51 batches of omeprazole enteric-coated capsules was qualified，and the content uniformity of two factories using the circulating fluid bed reactor was better. Conclusion We must take contents at examination after capsule shelling，and 10mg and 20mg should be dissolved after adding 20ml ethanol，and it is suggested to promote the application of circulating fluid bed reactor thus ensuring the drug uniformity.
[Key words] Omeprazole；Content uniformity；Capsules shell；Craft
奥美拉唑肠溶胶囊现行质量标准为《中国药典》2015年版二部，2005年版药典奥美拉唑肠溶胶囊“含量均匀度”只对10 mg规格的检查，自2010年版药典开始新增对20 mg规格做检查。

《中国药典》2015年版四部对含量均匀度检查法进行了调整，提高了对药品含量均匀度的要求[1-4]。

为客观衡量该品种含量均匀度质量情况，该中心承担了山东省生产、经营、流通领域“奥美拉唑肠溶胶囊”的专项品种的质量评价工作，现将17个厂家、51批次奥美拉唑肠溶胶囊（其中49批次规格为20 mg，2批次规格为10 mg）“含量均匀度”的检查情况及实际检验中发现的问题汇报如下。

1 仪器与试药
1.1 仪器
LC-20高效液相色谱仪，XS-205型电子分析天平，色谱柱：Agilent 5 hc- C8（150 mm×4.6 mm，5 μm）。

1.2 試药
奥美拉唑对照品（中国食品药品鉴定研究院，批号100367-201305含量：99.9% 使用前不需干燥处理）；奥美拉唑肠溶胶囊[A～Q17家生产企业，51个批次，规格为20 mg（49批次）；10 mg（2批次）]；甲醇、乙腈均为色谱纯，水为超纯水，其余试剂均为分析纯。

2 实验方法与结果
2.1 色谱条件
色谱柱为Agilent 5 hc- C8（150 mm×4.6 mm，5 μm）；采用药典方法流动相：0.01 mol/L磷酸氢二钠（用磷酸调pH至7.6）-乙腈（75：25）；检测波长302 nm；柱温35℃；进样量20 μL；流速1.0 mL/min。

2.2 溶液制备
2.2.1供试品溶液的制备取该品1粒去胶囊壳取内容物置50 mL量瓶中（10 mg规格）或100 mL量瓶（20 mg规格）中，加磷酸盐缓冲液（PH11.0）适量，超声使崩解，加乙醇10 mL，超声处理15 min，放冷，用磷酸盐缓冲液（pH=11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密取续滤液5 mL，置50 mL量瓶中，用水稀释至刻度；摇匀，精密量取20 μL注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，应符合规定[1]。

2.2.2 对照品溶液的制备精密称取对照品约20 mg，置100 mL量瓶中，加乙醇20 mL与磷酸盐缓冲液（pH=11.0）稀释至刻度，摇匀，滤过，精密取续滤液5 mL，置50 mL量瓶中，用水稀释至刻度；摇匀，同上述“供试品溶液”测定，按外标法以峰面积计算，即得[1]。

2.3 结果
按照《中国药典》2015年版二部对A～Q17厂家、51批次奥美拉唑进行了全检，经检验51批次“含量均匀度”检查项均符合规定；现将实验结果进行了数据归纳与分析，结果见表1。

3 评价性发现和探索性研究
3.1 51批样品结果总体评价
由含量均匀度与含量的比较，可以看出：51批次含量均匀度测定结果比含量的测定整体偏大。

通过A值可以看出不同厂家喷丸工艺有差别[5-6]，反映有些厂家投料高于100%（J、M厂家应加以注意），其他大部分厂家投料接近100%；通过S值可以看出不同厂家的喷丸均匀性，各厂家均匀性大部分都小于4.0，但G、P两厂家S值高于4.0，说明喷丸工艺还有待提高。

由表2可以看出A厂家18批含量均匀度分布在100.0～106.0之间，S值均小于4.0，说明A厂家在生产奥美拉唑肠溶胶囊中喷丸工艺稳定，喷丸均匀性良
好。

由表3可以看出F厂家12批含量均匀度分布在98.0～103.0之间，S值均小于4.0，说明F厂家在生产奥美拉唑肠溶胶囊中工艺稳定，含量均匀度的均匀性良好。

由A厂家跟F厂家含量均匀度的实验结果进一步验证了两厂家使用流化床工艺的优势，为提高奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度的均匀性，保证药品质量，建议推广使用流化床工艺。

3.2 试验中胶囊壳的处理
在药典标准中及现有文献资料中均没有提及胶囊壳在均匀度检查方面怎么处理，是将胶囊及内容物一体投入容量瓶中崩解分析，还是只做内容物分析。

通过此次试验得出，包含胶囊壳分析，在超聲溶解过程中肠溶小丸与胶囊壳粘附在一起，不能完全崩解，导致测定结果偏低[7-8]。

该次做的51批次样本结果，均将胶囊内容物倾出试验。

该研究认为胶囊壳中装的是肠溶的光滑小丸，而不是药物细粉，只要将小丸完全倾出分析，就不会影响结果的准确性；如若是有部分小丸破裂成细粉，粘附于囊壳内壁，也因为主药成分的裸漏，而使主药在贮存、胃酸环境下失去活性被认为是非有效成分故不必分析这些细粉。

3.3 标准中含量方法
取相当于20 mg的主药成分，溶解过程中加20 mL乙醇，而在含量均匀度检查项下，不分10 mg和20 mg规格均加入10 mL乙醇。

通过实验对比，对于20 mg规格的样本，加10 mL乙醇和20 mL乙醇测定结果没有一致性的趋向差异。

建议今后检验以加20 mL乙醇较为合适。

3.4 溶解的问题
该品种含量均匀度项下要求，取1粒加入容量瓶直接超声15 min使崩解，然后加乙醇溶解。

然而实验过程中用的是500 W功率的超声波，自容量瓶放入超声波计时，至小丸完全崩解，需要30～45 min时间，此时水温达40°以上，还要加入乙醇继续超声15 min，水温已经很高，实不是一种科学的处理方式。

该研究通过研磨转移和先浸泡1～2 h后超声溶解的办法，结果分析3种处理方式的测定结果没有明显不同，肠溶小丸较硬且研磨费力，转移又容易损失，故不选择；以先浸泡1～2 h为标准，较易崩解，且方便处理。

3.5 过滤的问题
该实验比较了样品的第一步溶解后用滤纸过滤取样再稀释测量的做法和取第一步上清液稀释最后用针头滤膜（0.45 μm尼龙或水膜均可）过滤直接测定的办法。

两者测定结果无差异，但因该品种工艺复杂，辅料所用种类较多，第一步滤纸过滤比较慢，在高温天容易挥发损失，建议以采用第二种方法作为检测标准更为合适。

[参考文献]
[1] 国家药典委员会.中国药典（二部）[S].2015版.北京：中国医药科技出版社，2015：1413.
[2] 国家药典委员会.中国药典（四部）[S]. 2015版.北京：中药医药科技出版社，2015：通则0941.
[3] 国家药典委员会.中国药典（二部）[S].2010版.北京：中药医药科技出版社，2010：1040.
[4] 国家药典委员会.中国药典（二部）[S].2005版. 北京：中药医药科技出版社，2005：784.
[5] 周欣，张晶，王娟.奥美拉唑肠溶微丸的制备[J].解放軍药学学报，2012，1（28）：32-33.
[6] 胡海洋，宋华先，陈大为.奥美拉唑肠溶微丸的制备及其处方优化[J].中国药学杂志，2003.10（38）：780.
[7] 张爱华，陈新菊，李绍吉.奥美拉唑胶囊含量均匀度测定方法的探讨[J].中国药事，1998，12（3）：173.
[8] 张迪.奥美拉唑肠溶胶囊含量均匀度考查分析[J].中国药品标准，2011，12（3）：169-171.
（收稿日期：2017-03-2。