肺结核合并肺癌的临床研究进展_黄麦玲

肺结核合并肺癌的临床研究进展
黄麦玲
马丽萍
doi ：10．3969/j．issn．1009－6663．2013．03．067作者单位：101149
北京，首都医科大学附属北京胸科医院结核二科
在世界范围内，肺癌是男性患者中致死率最高的癌症，在女性患者中，仅次于乳腺癌及肠道肿瘤，排列第三。

世界上每年死于肺癌的人数高达120万［1］。

与此同时肺结核亦是高发病率及死亡率的疾病，特别是在发展中国家。

世界上约有三分之一的人感染结核杆菌。

中国是肺结核高负担国家，每年
约有130万人患肺结核，
205000人死于肺结核［2］。

肺结核与肺癌病因虽不完全相同，具有不同的发病机制，治疗及预后迥
异，但两者有类似的临床表现及影像学特点，因此在临床上容易导致两者的误诊、误治，若两者合并更给诊断、治疗带来困难。

本文总结近几年来肺结核合并肺癌的有关文献，就其特点及两者之间的关系作一综述。

肺结核合并肺癌的特点
一、流行病学特点
一般临床资料肺结核合并肺癌的发病率为2% 8%［3］。

Kurasawa 等［4］报告肺结核合并肺癌的频率为1% 2%；肺癌患者伴发结核的频率为2% 4%。

朱琦等［5］
报告肺结核合
并肺癌发病率为1%。

陈子丹等［6］
统计肺结核6524例，其中
合并肺癌54例，占0.8%。

二、性别与年龄
文献报道，男性占大多数，尤其是老年男性为多，女性占
少数，年龄大于50岁居多。

董琼雄等［7］
观察60例肺结核合并肺癌患者，男44例，女16例，男性占73.3%，
50岁以上患者43例，
占71.6%。

朱琦等［5］
对76例肺结核合并肺癌患者进行临床研究，男性53例（69.7%），女性23例（30.3%），
男女之比为2.3ʒ1，年龄为28 78岁，平均年龄52岁。

三、病灶分布
大部分文献报道，肺结核合并肺癌发生在同侧同肺叶多，
不同肺叶少。

董琼雄等［7］
观察肺结核合并肺癌60例，中心型肺癌18例，周围型肺癌28例，不典型肺癌14例；结核与肺癌
同侧同叶33例，占55.0%；结核与肺癌同侧不同叶16例，占26.7%；结核与肺癌不同侧11例，占18.3%。

四、病理类型
有文献
［8］
报导肺结核合并肺癌以鳞癌为主，亦有报导［9］
认为以腺癌为主，但大部分文献报道，肺结核合并肺癌，以鳞
癌为多见，但瘢痕癌以腺癌发生率高，其他类型肺癌较鳞癌、腺癌为少。

肺癌合并肺结核，以非活动性肺结核为多见，其中活动性肺结核略少见，肺结核合并肺癌则以活动性肺结核多
见。

朱琦等［5］
对76例肺结核合并肺癌患者进行临床研究，鳞癌19例（25.0%），腺癌28例（36.8%），两者无统计学差异。

五、临床表现
肺结核与肺癌临床表现相似，因此两者并存，尤其在疾病
早期，不利于该病的诊断。

但肺结核合并肺癌仍有不同于单纯肺结核的症状及体征：顽固性刺激性呛咳；长期痰中带血或间断咯血；与呼吸无关的固定部位持续胸背疼；声音嘶哑；不明原因骨关节疼痛；结核病灶稳定情况下，体重降低明显或出现贫血；固定部位的哮鸣音。

六、影像学特点
肺结核与肺癌有其各自影像学特点，典型病变通过胸部CT 鉴别并不困难，但肺癌早期与浸润性肺结核、中央型肺癌与肺门淋巴结核、周围型肺癌与结核球、结核性胸膜炎与癌性胸腔积液、结核性空洞与癌性空洞、支气管结核与早期肺癌、粟粒性肺结核与支气管肺泡癌等的鉴别诊断的确存在困难，两者并存时肺结核病变容易掩盖肺癌的影像学表现，加之影像医师对两者合并的认识不足，
警惕性不高，导致漏诊率居高不下。

郑旭［10］
认为，对肺结核患者，其影像学表现如果遇有下列情况时，应高度怀疑并存肺癌之可能：（1）原有或新出现球形病灶的突然增长迅速，或其内出现液化，边缘出现分叶；（2）空洞壁厚薄不均，空洞偏心存在，洞壁见结节出现；（3）积极抗结核治疗后出现胸膜反应或胸水且胸水增长迅速；（4）合理抗结核治疗下，病灶阴影扩大，表现为团块影，或其他部位出现新病灶；（5）非结核好发部位，如上叶前段、舌段、下叶基底段出现肺不张及病灶影，周围无卫星灶或钙化灶；（6）单侧肺门影增大；（7）肺门及颈部淋巴结肿大；（8）有刺激性咳嗽，持续性胸痛、气短、消瘦、与X 线胸片病变不符，且呈进行性加重。

七、痰液检查
痰液检查是一项最简便、快速、有效而又经济的诊断方
法。

活动性结核痰菌阳性率较高，约占72.5%［11］
，特别是合并引流支气管的空洞的患者。

另外咯血病人及支气管镜检查
后患者痰抗酸杆菌阳性率高。

痰脱落细胞检出率约为70%，以鳞癌细胞为主。

有学者报道X 线与痰细胞学检查能明显提高肺癌的诊断率，准确率可达68%。

近肺门区癌性空洞，特别是有引流支气管的患者，痰癌细胞阳性率高。

肺结核合并肺癌患者中，反复痰细胞学检查对明确诊断有着相当重要的作用。

八、特殊检查
1.支气管镜检查：对有肺不张、阻塞性肺炎、支气管结核等病变靠近中央的，或肺内弥漫性病变，行支气管镜活检、刷检或者细针穿刺检查具有很高的癌细胞检出率，同时支气管镜下直接、间接征象可协助鉴别诊断肺癌、支气管结核，必要时可行支气管镜下结核部位局部给药及物理治疗，是临床上常用检查方法，但肺外围病变是支气管镜所不能达到的。

2.经皮肺细针穿刺活检（TTNA ）：何颖竹［12］对35例肺结核治疗过程中考虑合并肺癌的患者，行CT 引导下肺穿刺活检，
发现合并肺癌9例（占25.7%）。

患者术后出现局部气3
25临床肺科杂志2013年3月第18卷第3期
胸2例（占0.06%）、术后咯血3例（占0.085%），经临床及时处理气胸吸收、咯血停止。

因此，CT引导下经皮肺穿刺活检对于靠近胸壁的远离大血管的肺外围病变，是一种安全、有效的手段，但此种检查仍存在10% 25%假阴性。

3.电视胸腔镜检查：因电视胸腔镜检查具有高灵敏性、特异性和准确性的优势，很多学者主张对不明原因的肺及胸膜疾病利用胸腔镜检查及治疗，并且目前临床应用广泛，然而胸腔镜检查系创伤性检查，有时并不能将恶性组织全部切除，且其主要针对肺外周病变及胸膜病变。

4.正电子发射断层显像/X线计算机体层扫描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）是一种新型发展迅速的能检测肿瘤和正常组织代谢差异的功能性影像学技术，PET/CT将代谢图像与功能图像融合，双方信息的互补能够明显提高肿瘤诊断和分期的准确。

目前广泛用于恶性肿瘤的辅助诊断及分期。

合并肺癌的肺结核患者，肺内恶性病变仍表现出高代谢特点，因此可用于肺结核合并肺癌的诊断，但其仍存在一定的假阳性及假阴性。

九、治疗
肺结核合并肺癌的治疗原则：非活动性肺结核患者以治疗肺癌为主；活动性肺结核患者则应进行抗结核治疗，有利于肺癌各项治疗措施的落实［13］。

肺癌相对于肺结核来说，更严重威胁病人的生命。

因此，在临床上应最大限度综合应用手术、放疗、化疗、免疫、中医及介入手段积极合理治疗肺癌，减轻患者痛苦，提高疗效及生活质量，延长生存期。

肺癌化疗过程中尽量避免应用肝功能损伤及骨髓抑制药物，同时抗结核治疗时尽量避免或缩短异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等引起肝功能损害及白细胞下降的药物的应用。

另外肺结核合并肺癌以老年人居多，免疫功能尤其低下，加强免疫治疗及对症支持、营养等辅助治疗对减少并发症，提高疗效也颇为重要［11］。

十、预后
关于肺结核与肺癌并存的预后，一般认为是不良的。

主要原因是患者高龄、肺功能减低和病处晚期，一般情况差，手术切除率低［3］。

有研究［14］显示，合并活动性肺结核的肺癌患者的生存期，较单纯肺癌患者的生存期缩短。

Marlies［15］对13例肺结核合并肺癌高加索病人进行的前瞻性研究，结果是合并肺结核的肺癌患者生存期较单纯肺癌患者生存期缩短311天。

但亦有研究［16］显示肺结核合并肺癌，特别是细胞表面表达CD3和CXCR3的鳞癌，能改善肺癌患者的生存期。

肺结核与肺癌的关系
肺癌和肺结核的关系极为复杂，主要有三种观点：1.肺结核与肺癌拮抗论；2.肺结核与肺癌无关论；3.肺结核与肺癌有关论。

肺结核与肺癌的发生有关论是目前学术界的主要观点，其实早在1854年Rokintansky就提出此观点。

作者查阅相关文献，考虑依据有：（1）肺结核病史能明显增加肺癌的发病率。

Eric［17］对42422农民进行了回顾性调查研究，研究表明，有肺结核病史能明显增加肺癌的发病风险。

这种高风险主要体现在诊断肺结核后5年内，但10年后肺癌的发生风险仍比普通人群高3倍。

中国医科大学对1966年到2009年所有的相关报道文献作了Meta分析［18］，其中包括37个病例对照研究和4个队列研究，结果显示有肺结核病史患者的肺癌发病率明显高于无结核病史患者（特别是腺癌），即使在诊断肺结核20年以后肺结核合并肺癌发病率仍是非结核患者的1.99倍。

（2）两者发生部位上高度相关。

肺癌趋向于发生在曾被结核累及的一侧肺，左肺有结核史的肺癌发生率55%，而右肺有结核史的67%的癌变发生在右肺［11］。

肺结核合并肺癌发生的原因主要考虑以下三方面： 1.机体免疫功能异常肺结核的干酪坏死灶、空洞、纤维化，以致瘢痕形成，使正常细胞减少，细胞免疫下降，而细胞免疫功能异常时，淋巴细胞对癌细胞的免疫监视作用减弱，给肿瘤的发生创造条件。

2.患者长期接受抗结核药物化疗有实验证实异烟肼对动物是一种潜在致癌物，异烟肼的主要代谢产物可使小鼠的肺癌发生率明显上升；而利福平则是作用甚强的一种免疫抑制剂，可以造成人体免疫淋巴细胞、巨噬细胞增殖和抗体生成受阻［19］。

长期接受此类药物抗结核治疗，促进肿瘤的发生。

3.肺结核局部病变：包括（1）长期慢性炎症、钙化灶刺激周围支气管致癌变；（2）肺结核空洞壁及囊状扩张的支气管壁柱状上皮发生鳞状化生，促进肿瘤的发生；（3）结核病灶纤维化、瘢痕，导致的局部支气管扭曲、牵拉、囊性扩张及其纤毛上皮破坏，淋巴回流障碍，有利于各种致癌物质如苯并芘和胆固醇结晶等致癌物的滞留，导致癌变；（4）结核瘢痕导致瘢痕癌或肺腺癌。

总之，随着人口老龄化及肺结核治疗的进展，控制及未控制的肺结核患者的寿命延长，老年肺结核患者越来越多。

与此同时肺癌发病率居高不下，因此肺结核合并肺癌患者与日聚增。

临床医师在工作中，特别是在出现“一元论”难解释的情况时，要详细询问病史，注意患者症状、体征的变化及影像学的动态变化，反复进行痰脱落细胞检查，必要时行支气管镜检查、经皮肺穿刺活检、浅表淋巴结活检、电视胸腔镜、纵隔镜检查，若经上述检查仍不能明确诊断的患者，可行开胸探查，以协助诊断。

另外要加强肺结核合并肺癌的分子、细胞水平的基础研究，以进一步明确两者的关系及病因，同时为诊断提供新的手段。

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［收稿日期:2012－09－03］
MMP-7与肺纤维化向敏综述赵勇审校
特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种发病原因不明，发病机制不清，病理表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）的进行性发展的致死性疾病。

随着细胞生物学及分子生物学的发展，认为肺纤维化发病机制的共同特征可能是体内细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的合成和降解的代谢失衡，即ECM过多的沉积在肺组织内并逐渐演变成为肺间质纤维化。

基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）是Zn2+依赖性内肽酶，能降解细胞外基质。

基质金属蛋白酶-7（matrix metalloproteinase 7，MMP-7），是基质金属蛋白酶家族中最小成员之一，由于缺乏与基质金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metall-oproteinases，TIMPs）相互作用的区域，而有别于其他基质金属蛋白酶。

MMP-7在多种肺部疾病中起着重要作用，在肺癌中报道较多，但在肺纤维化国外报道较多，国内报道较少。

再此我们就基质金属蛋白酶－7的结构、调节及其在肺纤维化中的作用进行阐述。

一、MMP-7基本结构及基因表达
MMP-7又称matrilysin基因，其基因定位于11q-22q，分子量28KD，DNA长1.6kb，编码267个氨基酸，C-末端缺乏前蛋白转化酶识别序列RX（R/K）R、连接子LK1、Ⅱ型纤维连接蛋白基序FN2、血红素蛋白结合域HPX等结构域［1］，而具有广泛的底物特异性，主要是降解弹性蛋白、层黏蛋白、纤维结合蛋白、Ⅳ型胶原等多种构成细胞外基质和基底膜的重要成分，也能分离各种细胞外非基质成分生物活性因子，如Fas、肿瘤坏死因子、胰岛素样生长因子连接蛋白-3，胰岛素样生长因子连接蛋白-5等。

MMP-7具有3个共同的结构域，包括①N-末端的信号肽结构域，其主要作用是连接MMP-7分子
doi：10．3969/j．issn．1009－6663．2013．03．068
作者单位：563003贵州遵义，遵义医学院呼吸一科
通讯作者：赵勇，E－mail：：zhaoyongwxm@163．com 与内质网；②前肽区，主要作用是保持酶原稳定，内含有保守的Pro-Arg-Cys-Val/Asp-Pro-Asp-PRCG/NPD）序列，该区域内的半胱氨酸和锌离子结合使MMP-7处于无活性状态；③催化活性区，此区域有2个锌离子结合区和至少1个钙离子结合区，2个锌离子结合区性区，此区域有2个锌离子结合区和至少1个钙离子结合区，2个锌离子结合区中一个为催化性锌离子，位于活性中心内，涉及MMP-7的催化过程，另一个为结构锌离子，该区域中含有一段十分保守的氨基酸序列可以与酶活性中心的锌离子结合而形成配位键，从而对酶的活性起重要作用。

MMP-7基因启动子位于基因的5'-端侧翼区，DNA 序列为5'-TGAGTCA，活化位点位于－61－67处。

MMP-7的表达受Ets和AP-1转录因子调控［2］。

Ets和AP-1通过结合基因启动子的同源位置协同激活MMP-7的转录，而引起MMP-7的基因表达。

研究表明，MMP-7基因启动子自然序列改变可以导致不同个体MMP-7表达改变，导致疾病发生［3］。

二、MMP-7的活化
MMP-7在细胞内以无活性酶原形式合成储存并分泌，只有其前肽区被蛋白水解酶水解，其蛋白3级结构构象发生改变，使得锌原子容易接近水分子和其作用的底物，MMP-7酶才能被激活［4］。

研究发现激活后的MMP-7具有广泛的蛋白水解活性且能活化其他MMPs成员，如MMP-2、MMP-9。

Seit-aro等通过免疫组化及免疫印迹实验发现在IPF中前酶－基质溶解素（proMMP-7）的活化，并且在交联羧甲基转膜中被证实［5］。

CD151为四跨膜超家族蛋白的成员之一，与proMMP-7共同定位于增生的肺泡上皮细胞和巨噬细胞［6］，且活化的MMP-7在这些细胞中均被染色，从而推测proMMP-7的活化与CD151有关［5］。

三、MMP-7与特发性肺纤维化
肺间质纤维化的形成是许多慢性肺疾病的结局，这些慢性肺疾病无论何种起因，其共同的病理特点是长期慢性肺部炎症导致肺泡持续性损伤，细胞外基质的破坏与修复反复进
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临床肺科杂志2013年3月第18卷第3期。