骨关节炎治疗靶点p38MAPK信号通路研究进展

异构体 。各 同源激 酶的氨 基酸 序列非 常相 近 ， 均包含 有 “ ｈ Ｘ ａＴ ｒ 三肽序列 ， 同源激酶 之间的组织分 布不 Ｔ ｐ ａ ｙ ” 但 同 ，３ 和 ｐ８ 广泛分 布于各种组 织 ，３ ３主要存在 于 ｐ ８ｃ ３Ｊ ｏ ３ ｐ８ ＇
骨骼肌 ， ８ ｐ 主要存在 于肺 、 睾 丸和胰 腺等 组织 。而 ３ 肾、 且 ，３ＭＡ Ｋ不 同亚 型对上 游 激酶 具有 一 定 的选择 作 ｐ８ Ｐ 用， 对下游底物的作用也不尽相 同 ， 这可 能与不 同细胞 内 机制的调节有关 。 细胞外 的多种应激原 ， 如紫外线照射 、 细胞外高渗透 压、 放射线 、 炎性 细胞 因子 （ Ｔ Ｆｃ和 Ｉ １ 、 长因子 、 如 Ｎ－ ￣ Ｌ ）生 『
１ ｐ ８ Ｐ ￣信 号 通 路 生 物 学 特性 ３ ＭＡ Ｉ
热休 克因子 、 细菌病原体及其产 物等均可将其激活 ， 通过 高度保守且 较 复杂 的 ３级激酶 “ 级联” 序转导 信号＿ 。 程 ５ ］
不 同亚型 的 ｐ８ Ｐ 可被不 同的介质激 活 ， ３ＭＡ Ｋ 产生 不 同
的生 物 学效 应 ， 且 不 同 亚 型 对 相 同 刺 激 的 反 应 也 不 相 而
通 信作 者 ： 朱振 安
Ｅ ａ ：ｚｕｈｎｎ０６ １６ｃｍ ｍ ｉ ｈｚｅａ２０＠ ２．ｏ ｌ
・ ４ ・ ３ ４
国 际骨 科 学 杂 志
２１ ０ １年 １ 月 第 ３ １ ２卷
第 ６ 期
Ｉｔ ｔｏ ，Ｎ ｖ ｍｂ ｒ ５ ２ １ ，Ｖｏ．３ ，Ｎｏ ６ ｎ Ｏｒｈ ｐ ｏ ｅ ｅ ， ０ １ Ｊ ２ １ ２ ．
控 ＭＭＰ的信号 转 导通 路 作 为 治疗 靶 点 。近 年 研究 发 现 ，３ 丝裂原活化蛋 白激酶 （ ｐ８ Ｋ） 可调控 软骨细胞 的 增殖 、 存 ， 胞 外 基 质 合 成 和 产 生 疼 痛 介 质 ， 且 生 细 而 ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ主要 由炎症和应力诱导信号激活 ， 因而被视 为 治疗 Ｏ 的潜在靶点 。 Ａ
（５ ２ ６ ＪＯＯ）
作 者 单位 ： （ Ｏ１ ２Ｏ １ ， ）
上 海交 通 大学 医学 院 附属第 九 人 民 医院 骨科 、
山东 中
上 海 市骨科 内植 物重 点实 验室 （ 于波 、 振 安） ２ ０ １ 济 南 ， 朱 ； ５０４
医药 大学 附属 医 院骨 科 （ 波） 于
ＭＡ Ｋ 的 激 活 参 与 了 Ｏ 病 理 进 程 ， 许 采 用 Ｐ Ａ 或 ＭＡ Ｋ 阻断剂 可作为治 疗 Ｏ 的靶 点。然 而 ＭＡ Ｋ 阻 Ｐ Ａ Ｐ 断剂在动物实验或 临床试 验 中并 未受 到重视 ， 因在 于 原 ＭＡ Ｋ也参与到许多调控细胞增殖和组织恒定 的生长 因 Ｐ 子信号转导通路 ， 系统性应用 ＭＡ Ｋ阻断剂会 有毒性产 Ｐ 生的可能性 。ｐ８主要 由炎症和应力诱导信号激活 ， ３ 因此 其抑制剂较其他 ＭＡ Ｋ亚家族有更高 的风险 收益 回报 。 Ｐ ｐ８ Ｐ ３ＭＡ Ｋ专一抑制剂为吡啶咪唑类衍生物 ， 如第一 代 Ｓ ２２ ９ 、Ｂ ０ ５０Ｓ ２０２ ， Ｂ ０ １０ Ｓ ２３８ 、Ｂ ２０５第二 代 Ｓ ２９ ６ ， 阻 Ｂ ３ ０３ 可 断 ｐ８ ３ ＭＡＰ 的激 活 作 用 ， 同 的 抑 制 剂 可 特 异 抑 制 Ｋ 不 ｐ８ Ｐ ３ＭＡ Ｋ家族中不 同成员 。ｐ８ 和 ｐ ８ 异构体对此类 ３ａ ３Ｂ 抑制剂敏感 ， ｐ８ 而 ３７和 ｐ８ 异构体则对此类抑制剂具有 ３３ 拮抗作用。Ｓ ２３ ８ 不阻断 上游激 酶对 ｐ８的激 活 ， Ｂ ０５０并 ３ 而是 作 用 于 ｐ８三 磷 酸 腺 苷 （ Ｔ 结 合 活 性 位 点 ３ Ａ Ｐ） Ｔ ｒ ０ ， ｐ ８ 去了与 Ａ Ｐ 结合能力 ， ｈｌ ６ 使 ３ 失 Ｔ 从而 使其失 去 激酶活性［ ２ 。有研究表 明 ｐ ８ ３ 阻断剂通过减少 骨与软 骨
缓 Ｏ Ａ病理进程 ， 是表 现 出对 肌 肉骨 骼 的剂 量依 赖性 而 毒 副作用口 。直接抑制 ＭＭＰ活性 的一个选择 ， ］ 就是将调
ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ底物特异性 ， 并在控制其 自主磷酸化上起重要
作 用 。ｐ ８主要 有 ４个 亚 型， ｐ８： ３１ ｐ８＇ ３ 即 ３ ｐ８ 、 ３ ３和 ０ 、 ７ ｐ８ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ， 中 ｐ８ 和 ｐ ８ 又分 为 ｐ８ ／ ２ ｐ８ １ 两 种 ３ ６其 ３ｃ ￣ ３１ ￣ ３ｃ ￣ 、３ １／ ｄ ７
调控 密切相关 ， 被认 为是细 胞信息传 递 的交 汇点 和共 同 通路 。 ｐ８ Ｐ ３ＭＡ Ｋ只有在苏氨酸（ｈｌ ０ 和酪氨酸（ ｙ１２ １ ） ８ Ｔ ｒ８ ） 双位点 同时被磷酸化时才具有全部 活性 。这两个邻 近 的
磷 酸化位点之间被一 氨基酸分 开 ， 成“ ｈ－ ａ－ ｙ ” 形 Ｔ ｒ ａＴ ｒ 三 Ｘ 肽基结构 。它是决定 激酶 活性 的关键 结构 ， 长度影 响 其
ｐ８丝 裂 原 活化 蛋 白激 酶 （ Ｐ 在 正 常 软 骨 细胞 生 理 及 骨 关 节 炎 病 理 进 程 中起 重 要 的 调 ３ ＭＡ Ｋ）
摘要
控 作 用 。ｐ８ ３ ＭＡＰ 可调 控 软 骨 细 胞 增 殖 、 存 ， 胞 外基 质 代 谢 平衡 ， 基 质 金 属 蛋 白酶 、 炎症 因 子 Ｋ 生 细 在 促 等 导致 的骨 关 节 炎 软 骨 退 变 病理 进 程 中具 有 关键 作 用 。 深入 研 究 ｐ ８ Ｐ 信 号 通 路 与 骨 关 节 炎 的 关 ３ ＭＡ Ｋ
基因表达增强 ， 在炎症过程 中起 重要作用Ｅ 。
细胞问功能同步等多种生理过 程 ， 与炎症 、 并 应激反应 的
基金 项 目：国 家 自然 科 学 基 金 （０ ７ ０ ８ 、 ３ ９ ３ ３ ） 国家 青 年 自然 科 学 基 金
（１０５９ 、 ８０ １２） 山东 省 自然科 学基 金 （ ２ ｏｃ ８ 、 Ｑ ｏ８ １）上海 教 委重 点学 科建 设基 金
３ ｐ ８ Ｐ 阻 断剂 应 用 ３ ＭＡ Ｋ
Ｂ ｉａ 等 观察 显示 ， Ｏ ｏ ｅｕ ｌ 犬 Ａ动 物模 型 中 Ｅ Ｋ１２ Ｊ Ｒ ／ 、ＮＫ 和 ｐ８ ３ 含量均较 正常组 织 明显升 高 。Ｒ ｓｅｄ等［ 报道 ａｈｅ ９
在 Ｏ 软 骨 细 胞 内检 测 到 ｐ ８ 、３ ７和 ｐ８ Ａ ３ ｄ ｐ８ ３ ８表 达 ， 而
上 的炎性关节病 。病理学研 究认为 ， 软骨细胞 的去分化 、 凋亡 以及基质降解 酶合 成增加 ， 导致软骨 分解 合成 细胞 外基质不平衡 ， 最终导 致软 骨退变 ， 关节 表面 软化 、 并 如 抗张强度及Ⅱ 型胶原和蛋 白聚糖含量下降 。 ＯＡ滑膜和软骨细胞分泌的促炎症 因子 ， 白细胞介 如 素 （ ）１、 Ｉ 一１肿瘤 坏死 因子（ Ｎ ）ａ等在 Ｏ Ｌ ７ Ｔ Ｆ一 Ａ病 理进程 中 起积极作 用 ， 上 调 软 骨 细胞 和 滑 膜 细胞 内前 列 腺 素 可 （ Ｇ Ｅ 、 质 金 属 蛋 白酶 （ Ｐ ） ２基 ＭＭＰ） 表 达［ 。ＭＭＰ是 等 ２ ］ Ｏ 软骨结构性退变的介 质之一 ， Ａ 因此抑制 ＭＭＰ的合成 和活化是治疗 Ｏ Ａ的关键 。但 广谱 ＭＭＰ抑制剂没 有减
ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ属丝氨酸／ 苏氨酸 蛋 白激 酶 ， 是一类 分 布 于胞质中具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化能 力的蛋 白激 酶 。ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ信号转 导通路参 与 了细胞 的生长 发育及
同， 构成复杂而多变的信 号转导通路网络 。ｐ ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ被 磷酸化激活后 ， 移位人核或转 移到其他部位 ， 作用到细胞 内相应的 目标并发 挥调节 作用 。ｐ ８ Ｐ ３ＭＡ Ｋ下游 底物对 于确定 ｐ８ Ｐ ３ＭＡ Ｋ生理 功能很重要 ， 活化转录因子 （ Ｔ Ａ Ｆ） ２Ｃ Ｅ Ｐ环磷 酸腺苷 反应 元件 结合 转 录 因子 同源蛋 白 、／ Ｂ （ ＨＯ ） ０和 转 录 因 子 肌 细 胞 增 强 因 子 （ Ｆ ２ 是 Ｃ Ｐ１ ＭＥ ） Ｃ ｐ ８ Ｐ 的主要作用底物 。磷 酸化 Ａ Ｆ ３ＭＡ Ｋ Ｔ ２可调 节包括 Ｔ Ｆ ￣Ｉ『 、ｌ６ Ｎ －、Ｉ１Ｉ 等多种炎性细胞 因子在 内的基 因表达 。 『 ＭＥ ２ Ｆ Ｃ磷酸化使转 录因子 ｅ ｕ － ｎ转 录增加 ， 而增加其 Ｊ 从 表达。炎症状态下 磷酸化 的 ｃ ｕ － ｎ可以与许多 细胞 因子 Ｊ 启动子区的激活蛋 白（ Ｐ 位点结合 ， Ａ ）１ 从而使 炎症相关
国际 骨 科 学 杂 志
２１ ０ １年 ｌ 第 ３ １月 ２卷
第 ６期
Ｉｔ ｔｏ ，Ｎｏｅ ｅ ５ Ｏ １ Ｖｏ．３ ，Ｎｏ６ ｎ Ｏｒｈ ｐ Ｊ ｖｍｂ ｒ ，２ １ ， １ ２ ２ ．
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３ ３ ・ ４
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综述 ・
骨关节炎治疗靶点 ｐ８ Ｐ ３ＭＡ Ｋ信号通路研究进展
于波 朱振安
２ ｐ８ Ｐ ａ ＭＡ Ｋ在 Ｏ Ａ中的作用 有研究证实 Ｏ Ａ患者软骨 内 ＭＡ Ｋ激 活 ， Ｐ 至少 是细 胞外信号调节激 酶（ Ｒ ） Ｏ 软骨退变进程 中起 到 的 Ｅ Ｋ在 Ａ 关键性作 用 ， ＯＡ患 者软 骨 内活化 的 ｃ ｕ － ｎ氨 基 端激 酶 Ｊ （Ｎ 较 正 常增 多 。Ｆ ｎ等 研 究 表 明， Ｅ Ｋ 相 同， Ｊ Ｋ） ａ 与 Ｒ Ｏ Ａ患者软骨 内磷 酸化 ｐ８含 量较 正常 组织 明显 升 高。 ３
系 ， 助 于 为骨 关节 炎防 治研 究 开辟 新 途 径 。该 文 就 ｐ ８ 有 ３ ＭＡＰ 信 号 通 路 作 为 骨 关 节 炎 治疗 靶 点 的 近 年 Ｋ
研 究进 展 作 一 综 述 。
关键词
关 节软 骨 ；３ ｐ ８丝 裂原 活化 蛋 白激 酶 ； 关 节 炎 骨
Ｄ（Ｉ １ ． ９ ９ ｊｉｓ ． ６ ３７ ８ ． ０ ． ６ ０ １ ）：（ ３ ６ ／．ｓｎ １ ７ —０ ３ ２ １ ０ ． ０ ） １
骨关节炎（） ） 一种 常见 的 以关 节 软骨进 行性 退 （ 是 Ａ
变为典型特征的慢性 关节 疾病 。力 学 、 遗传 和老 化 等 因 素均会导致 Ｏ 其 中老化是最 主要 的原 因。Ｏ Ａ， Ａ具 有炎 症 的体征和症状 ， 如关节 疼痛 、 胀和僵 硬 ， 肿 导致 明显 的
功能受限和残疾【 。然而 ， Ａ患者滑液 中缺少 嗜中性粒 ］ Ｏ 细胞 ， 缺少全身性炎症 临床表 现 ， 因此 Ｏ Ａ并非严格 意义
少 。Ｐ ｐｃｒ ｔｕ等 ］ ａａｈｉ ｏ ｓ 在撕裂 的半月板 内检测 到 ｐ８的 ３
激活 。Ｅ ｌ ｇ等 研 究发 现 ， Ａ滑 膜成 纤维 细胞 在脂 ｈｉ ｎ Ｏ 肪 连 接 蛋 白 刺 激 下 产 生 ＭｍＰ １需 要 ｐ８活 化 。 － ３
Ｐａａａ 等ｌ］ ｒｓｄｍ ＿ 研究表 明 ，３ ２ ｐ８在 Ｏ 软骨下 骨 内成骨 细 Ａ 胞促进软骨细胞肥大 的病理进程 中起重要的调控作用 。
的损害来保持关节 完整性 ， 降低类风湿关节 炎（ Ａ） 重 Ｒ 严 性 ， 有 临 床 研 究ｌ 表 明 ｐ８ 阻 断 剂 帕 吡 莫 德 但 ２ ３
（ａ ｐ ｄ 及 Ｖ －０ 对 Ｒ 治 疗 未 见 显著 性 差 异 。 ｐｍａｉ ） ｍｏ Ｘ ７２ Ａ
ｐ８ ３ 未见 表达 ； Ｉ 可 提 高 ｐ８ 、３ ７的磷 酸 化 ， 对 ３ ａ ｐ８ 但 ｐ８ 无作用 。 ３６ ＭＡ Ｋ信号通路在调控软骨细胞分泌 ＭＭＰ中起关 Ｐ 键作用ｌ 。Ｏ ７ ］ Ａ发病过程 中产生的软骨基 质碎 片 ， 如纤 连 蛋 白［ １ 和胶 原蛋 白ｌ 会刺激软骨细胞分泌 ＭＭＰ 这一 。 １ ，