基因多态性研究及其应用

1.位点多态性
是由于等位基因之间在特定的位点上DNA序列 存在差异，也就是基因组中散在的碱基的不同， 包括点突变（转换和颠换），单个碱基的置换、 缺失和插入。
突变是基因多态性的一种特殊形式，单个碱基 的置换又称为单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP), SNP通常是一 种二等位基因（biallelic）或二态的变异。
致病基因的多态性使同一疾病不同个体 其体内生物活性物质的功能及效应出现 差异，导致治疗反应性上悬殊，按照基 因多态性的特点用药，将会使临床治疗 符合个体化的要求。
在疾病基因多态性研究的引导下，临床 医生将有可能预断不同的个体在同样的 致病条件下会出现什么样的病理反应和 临床表现，即临床表型。
如高血压的治疗将根据基因多态性的研 究选择更具针对性的药物，调整其剂量， 而不是不加选择地使用ACEI、钙拮抗剂 或交感神经受体阻断剂。合并症的防治 也会更个体化，更具针对性。
据估计，单碱基变异的频率在1/1000-2/1000。 SNP在基因组中数量巨大，分布频密，检测易 于自动化和批量化，被认为是新一代的遗传标 记。
2. 长度多态性
一类为可变数目串联重复序列（variable number of tandem repeats, VNTRS）， 它是由于相同的重复顺序重复次数不同 所致，它决定了小卫星DNA（mini satellite）长度的多态性。
临床上早期有关基因多态性的研究是从HLA基 因开始的，分析基因型在疾病发生易感性方面 的作用，如HLA-B27等位基因与强直性脊椎炎 发生率的密切关联，可作为诊断的依据。
通过基因多态性的研究，可从基因水平 揭示人类不同个体间生物活性物质的功 能及效应存在着差异的本质。
通过对基因多态性与疾病的易感性的联 系研究，如P53抑癌基因多态性与肿瘤发 生及转移的关系研究，可阐明人体对疾 病、毒物和应激的易感ห้องสมุดไป่ตู้，不仅为临床 医学也为预防医学的发展带来新的领域。
二、基因多态性的生物学作用
1．遗传密码的改变：
如果基因多态性的碱基的取代、缺 失、插入引编码序列的核苷酸顺序 改变，在转录和翻译合成蛋白质的 过程中，有的对多肽链中氨基酸的 排列顺序产生影响，有的不产生影 响。
可分为：
错义突变(missense mutation)指DNA分子 中碱基对的取代，使得mRNA的某一密 码子发生变化，由他所编码的氨基酸就 变成另一种不同的氨基酸，使得多肽链 中氨基酸的顺序也相应地发生改变。
2共显性（condominance）一对等位基因 同为显性，称为共显性，某些复合体中 如HLA每一对等位基因匀为共显性。
共显性大大增加了人群中某些基因表型 的多样化。
基因的多态性显示了遗传背景的多样性 和复杂性。它可能是人类在进化过程中 抵御不良环境因素的一种适应性表现， 对维持种群的生存与延续具有重要的生 物学意义。
4．启动子的突变及非转录区的突变：可 以使基因的转录水平或活性的增强或降 低。
5．基因多态性的基因型频率分布：在人 群中符合Hardy-Wenberg平衡。
三、基因多态性的意义
(一)、基因多态性的医学意义
人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易 感性与耐受性，疾病临床表现的多样性 （clinical phenotype diversity），以及对药物 治疗的反应性上都起着重要的作用。
基因多态性的研究对于遗传病具有双重 意义，一方面，基因的有害突变，不论 是经典的点突变，还是动态突变，其本 身就可能是遗传病的病因，另一方面,众 多的多态性位点又是很好的遗传标记， 可以在遗传病的研究和临床诊断中发挥 重要的作用。
小卫星是由15-65 bp的基本单位串联而成， 总长通常不超过20bp，重复次数在人群 中是高度变异的。
另一类长度多态性是由于基因的某一片 段的缺失或插入所致，如微卫星DNA （micro satellite），它们是由重复序列 串联构成，基本序列只有1-8bp,如(TA)n 及(CGG)n等，通常重复10-60次。
无义突变(nonsense mutation)指由于碱基 取代使原来可翻译某种氨基酸的密码子 变成了终止密码子。
同义突变(same sense mutation)指碱基的 取代并不都是引起错义突变和翻译终止， 也就是虽然碱基被取代了，但蛋白质水 平上没有引起变化，氨基酸没有被取代。
移码突变 (frame-shifting mutation)指在 编码序列中单个碱基、数个碱基的缺失 或插入，片段的缺失或插入可使突变位 点之后的三联体密码子阅读框发生改变， 不能编码原来的正常蛋白质。
基因多态性研究及其应用
一、基因多态性
多态性（polymorphism）是指处于随机婚配的 群体中，同一基因位点可存在2种以上的基因 型。
在人群中，个体间基因的核苷酸序列存在着差 异性称为基因（DNA）的多态性(gene polymorphism)。
这种多态性可以分为两类，即DNA位点多态性 (site polymorphism)和长度多态性 (length polymorphism)。
长度多态性是按照孟德尔方式遗传的， 它们在基因定位、DNA指纹分析，遗传 病的分析和诊断中广泛地应用。
造成基因多态性的原因：
1复等位基因（multiple allele）位于一对 同源染色体上对应位置的一对基因称为 等位基因（allele）。
由于群体中的突变，同一座位的基因系 列称为复等位基因。某些复合体基因的 每一座位都存在为数众多的复等位基因， 这是某些复合体（HLA）高度多态性的 最主要原因。
2．对mRNA剪接的影响：
如果点突变发生内含子的剪切位点，可 以产生两种影响：
一是原有的剪接位点消失，二是产生新 的剪切位点。
无论是那一种形式，都可以导致mRNA 的错误剪接，产生异常的mRNA，最终 产生异常的表达产物，数个碱基的缺失、 片段缺失等匀有可能造成剪接位点的缺 失。
3．蛋白质肽链中的片段缺失：无义突变 和DNA片段的缺失都可以导致肽链中的 片段缺失，致使基因编码的蛋白质失去 原有的功能。移码突变不仅翻译后的肽 链中氨基酸序列发生改变，而且也导致 肽链中的大片段缺失。