毒理学基础：第四章 毒作用机制
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提供科学依据
8
机制毒理学研究的意义
• 主要应用—应用毒理学(Applied Toxicology)
– 证实动物中所观察到的损害作用与人类的相关性
• cancer、birth defects
– 验证在实验动物中有毒而可能与人类无关的毒物
• Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase
• 胞浆蛋白质（酶）催化的反应
– dopamine-b-hydroxylase – D-amino acid oxidase – fatty acyl CoA oxidase – xanthine oxidase
20
自由基的来源（2）
• 膜酶活性
– lipoxygenase – cycloxygenase
14
亲电物(electrophiles)
• 常是毒物经Cyp450或其它酶促氧化成酮、环氧化 物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物等物质而产生
– 阳性亲电物常由化学键断裂而形成
• 亲电物类型
– 含不饱和共价键的原子、离子和分子 – 是一类含缺电子原子的分子 – 它们可与有富含电子的物质共享电子
15
亲核物
– 或严重地改变生物学（微） 环境 – 导致结构和/或功能改变
而表现出毒性的物质
13
增毒过程
• 主要是使外源化学物转变为更具化学反Biblioteka Baidu活性的
– 亲电物 (electrophiles) – 亲核物 (nucleophiles) – 自由基 (free radicals) – 氧化还原性反应物 (redox-active reactants)
– 通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均 裂而形成
• 特点
– 化学性质十分活泼 – 反应性极高，半减期极短，作用半径短 – 具有顺磁性
• D or L is important in biology/biological activity
17
18
自由基的类型
• 一类含氧功能基团的化学性质活泼物质，也常称作
第四章 毒作用机制 Mechanism of Toxicity
【目的要求】
• 掌握毒物主要毒性机制
– 终毒物的形成与种类 – 终毒物与靶分子的反应 – 细胞功能障碍与毒性
• 熟悉毒物的增毒 (toxication) 现象
2
【内容】
• 外源化学物增毒现象，终毒物类型（亲电物、亲 核物、自由基）
• 解毒途径，解毒过程失效的原因 • 终毒物与靶分子的反应：类型、毒物对靶分子的
– 超常
• 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
4
毒性机制涉及多个层次和步骤
• 毒物被转运
– 一个或多个靶部位
• 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 • 细胞结构与功能紊乱 • 启动细胞或分子水平修复 • 产生毒性效应
– 毒物引起的损伤超过修复能力或修复本身障碍时
• 靶分子结构改变 • 功能紊乱
5
环境因素
机体因素
大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果
6
毒性产生的可能途径
I
II III
7
机制毒理学 Mechanistic Tox.
• 主要研究
– 毒物对机体毒性作用的生化、细胞和分子机制
• 目的是为
– 建立敏感、特异的预测试验 – 安全性评价与管理 – 更安全的化学物（或药物）的设计与生产 – 以及疾病的诊断和治疗
影响 • 毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表达调节障
碍、细胞瞬息活动调节障碍 • 毒物引起的细胞维持功能改变：内、外
3
研究毒性机制应明确以下四点
• 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化 改变的结果
• 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部 位有关
• 靶组织和靶器官具有代偿能力，可发挥解毒功能
10
【内容】
• 从吸收部位进入血液循环 • 从血液循环进入靶部位 • 增毒与解毒
11
毒性发展的第一阶段
• 从接触部位到靶部位的过程每个环节都可能影响 毒效应
– 毒效应主要取决于终毒物在其靶部位的
• 浓度 • 作用时间
• 触毒部位到靶部位
– 吸收 vs 进入血液循环前清除 – 到达靶部位 vs 由靶部位向外分布 – 重吸收 vs 排泄 – 增毒 vs 解毒
• Saccharin (糖精) cause bladder caner in rats
– 设计生产较为安全的化学物、合理治疗中毒和临床疾病
• Thalidomide (反应停)
– 进一步加深对基础学科的了解
• 秋水仙素
9
第一节 毒物的ADME过程与靶器官 Section 1 ADME Process of Toxicant and Its Target Organ
• 是较少见的一种毒物活化机制
– 硒化氢
• 是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核物
– 一氧化碳
• 经由氧化取卤反应而形成的毒性代谢产物
16
自由基
• 自由基 (free radicals)
– 游离存在，带有不成对电子的分子/原子/离子
• 自由基的形成 (formation of free radicals)
– 活性氧 (reactive oxygen species, ROS)
• 包括
– 单线态氧 – 超氧阴离子自由基(O2.) – 羟基自由基(.OH) – 过氧化氢(H2O2) – 臭氧(O3) – 氮氧化物(NOx) – 次氯酸(HOCl)
19
自由基的来源（ 1）
• 胞浆中的小分子
– 自氧化促使氧还原，产生氧自由基
• 是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒 性产物形成的过程
12
增毒与终毒物
• 增毒 (toxication)
– 亦即代谢活化 (metabolic activation) – 毒物经生物转化使其毒性增强
• Toxication vs Intoxication!!!
• 终毒物 (ultimate toxicant)
– 是指能与内源靶分子反应
• 如受体、酶、DNA等
• 细胞吞噬过程及呼吸爆发 (respiratory burst) • 过氧化酶体 • 线粒体电子传递过程 • 微粒体电子传递系统
21
氧化还原活性还原剂的形成
22
增毒过程小结
• 最活泼的代谢物是缺电子的分子或分子片段，如亲 电子物、中性物或阳性物
• 多数亲核物需转化成亲电子物后才能反应
23
解毒 (detoxication)
8
机制毒理学研究的意义
• 主要应用—应用毒理学(Applied Toxicology)
– 证实动物中所观察到的损害作用与人类的相关性
• cancer、birth defects
– 验证在实验动物中有毒而可能与人类无关的毒物
• Organophosphate insecticide inhibition of acetylcholinesterase
• 胞浆蛋白质（酶）催化的反应
– dopamine-b-hydroxylase – D-amino acid oxidase – fatty acyl CoA oxidase – xanthine oxidase
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自由基的来源（2）
• 膜酶活性
– lipoxygenase – cycloxygenase
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亲电物(electrophiles)
• 常是毒物经Cyp450或其它酶促氧化成酮、环氧化 物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物等物质而产生
– 阳性亲电物常由化学键断裂而形成
• 亲电物类型
– 含不饱和共价键的原子、离子和分子 – 是一类含缺电子原子的分子 – 它们可与有富含电子的物质共享电子
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亲核物
– 或严重地改变生物学（微） 环境 – 导致结构和/或功能改变
而表现出毒性的物质
13
增毒过程
• 主要是使外源化学物转变为更具化学反Biblioteka Baidu活性的
– 亲电物 (electrophiles) – 亲核物 (nucleophiles) – 自由基 (free radicals) – 氧化还原性反应物 (redox-active reactants)
– 通过接受或失去一个电子，或由化合物的共价键发生均 裂而形成
• 特点
– 化学性质十分活泼 – 反应性极高，半减期极短，作用半径短 – 具有顺磁性
• D or L is important in biology/biological activity
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自由基的类型
• 一类含氧功能基团的化学性质活泼物质，也常称作
第四章 毒作用机制 Mechanism of Toxicity
【目的要求】
• 掌握毒物主要毒性机制
– 终毒物的形成与种类 – 终毒物与靶分子的反应 – 细胞功能障碍与毒性
• 熟悉毒物的增毒 (toxication) 现象
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【内容】
• 外源化学物增毒现象，终毒物类型（亲电物、亲 核物、自由基）
• 解毒途径，解毒过程失效的原因 • 终毒物与靶分子的反应：类型、毒物对靶分子的
– 超常
• 毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应
4
毒性机制涉及多个层次和步骤
• 毒物被转运
– 一个或多个靶部位
• 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用 • 细胞结构与功能紊乱 • 启动细胞或分子水平修复 • 产生毒性效应
– 毒物引起的损伤超过修复能力或修复本身障碍时
• 靶分子结构改变 • 功能紊乱
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环境因素
机体因素
大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果
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毒性产生的可能途径
I
II III
7
机制毒理学 Mechanistic Tox.
• 主要研究
– 毒物对机体毒性作用的生化、细胞和分子机制
• 目的是为
– 建立敏感、特异的预测试验 – 安全性评价与管理 – 更安全的化学物（或药物）的设计与生产 – 以及疾病的诊断和治疗
影响 • 毒物引起的细胞调节功能障碍：基因表达调节障
碍、细胞瞬息活动调节障碍 • 毒物引起的细胞维持功能改变：内、外
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研究毒性机制应明确以下四点
• 毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化 改变的结果
• 毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部 位有关
• 靶组织和靶器官具有代偿能力，可发挥解毒功能
10
【内容】
• 从吸收部位进入血液循环 • 从血液循环进入靶部位 • 增毒与解毒
11
毒性发展的第一阶段
• 从接触部位到靶部位的过程每个环节都可能影响 毒效应
– 毒效应主要取决于终毒物在其靶部位的
• 浓度 • 作用时间
• 触毒部位到靶部位
– 吸收 vs 进入血液循环前清除 – 到达靶部位 vs 由靶部位向外分布 – 重吸收 vs 排泄 – 增毒 vs 解毒
• Saccharin (糖精) cause bladder caner in rats
– 设计生产较为安全的化学物、合理治疗中毒和临床疾病
• Thalidomide (反应停)
– 进一步加深对基础学科的了解
• 秋水仙素
9
第一节 毒物的ADME过程与靶器官 Section 1 ADME Process of Toxicant and Its Target Organ
• 是较少见的一种毒物活化机制
– 硒化氢
• 是由亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应形成的一种强亲核物
– 一氧化碳
• 经由氧化取卤反应而形成的毒性代谢产物
16
自由基
• 自由基 (free radicals)
– 游离存在，带有不成对电子的分子/原子/离子
• 自由基的形成 (formation of free radicals)
– 活性氧 (reactive oxygen species, ROS)
• 包括
– 单线态氧 – 超氧阴离子自由基(O2.) – 羟基自由基(.OH) – 过氧化氢(H2O2) – 臭氧(O3) – 氮氧化物(NOx) – 次氯酸(HOCl)
19
自由基的来源（ 1）
• 胞浆中的小分子
– 自氧化促使氧还原，产生氧自由基
• 是指通过生物转化而将终毒物排除，或者阻止毒 性产物形成的过程
12
增毒与终毒物
• 增毒 (toxication)
– 亦即代谢活化 (metabolic activation) – 毒物经生物转化使其毒性增强
• Toxication vs Intoxication!!!
• 终毒物 (ultimate toxicant)
– 是指能与内源靶分子反应
• 如受体、酶、DNA等
• 细胞吞噬过程及呼吸爆发 (respiratory burst) • 过氧化酶体 • 线粒体电子传递过程 • 微粒体电子传递系统
21
氧化还原活性还原剂的形成
22
增毒过程小结
• 最活泼的代谢物是缺电子的分子或分子片段，如亲 电子物、中性物或阳性物
• 多数亲核物需转化成亲电子物后才能反应
23
解毒 (detoxication)