2021年肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展(全文)

2021年肠道菌群与糖尿病相关因素及机制研究进展（全文）

17世纪中后期，被誉为微生物学之父的Antoni van Leeuwenhoek 首次在从不刷牙老人的牙垢里发现了微生物，经过4个多世纪的研究发展，直至2008年全球启动人类元基因组计划，通过对人体内所有的微生物群落进行测序和功能分析，人们才渐渐揭开了微生物世界神秘的面纱。

人类肠道中存着一个庞大的、复杂的、动态平衡的微生物群体，其数量约为100万亿，种类多达1000多种，人体中微生物总重量可达2 kg，肠道菌群包括细菌、古生菌、病毒、真菌和原生动物，其中细菌在微生物群中占主导地位（99％）。Rothschild等研究显示，饮食和生活方式是塑造微生物组组成的最主要因素，宿主遗传因素仅导致人与人之间微生物组差异的2％。而肠道的深度测序研究微生物群落学揭示了影响肠道菌群组成的126个外源性和内源性宿主因素，包括12种疾病、31个内在因素、19个药物组、60个饮食因素、4个吸烟类别。而早在肠道菌群作为疾病相关性因素走进人们视线之前，2型糖尿病（T2DM）就因发病率逐年增加而成为人们关注的焦点。世界卫生组织预测到2035年，糖尿病将从集中在发达国家发展至低收入国家，并成为全球第七大死因。

国际糖尿病联合会（international diabetes federation，IDF）估计，至2040年，全世界被诊断患有T2DM的人数将从目前的4.15亿增至6.4亿。除了T2DM发病率逐年升高，其伴随的并发症更严重，T2DM会导致加速血管老化相关的微血管病变和大血管病变。大量研究表明，糖尿病是心、脑、肾、血管疾病致死致残的最主要危险因素。由此可见，我国糖尿病的防控工作面临着严峻挑战，这就迫切要求我们更进一步找到其发病机制及相应的高效、安全的预防或治疗策略。

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肠道菌群与T2DM

随着人们研究微生物的手段、技术不断发展，人们逐渐发现肠道微生物作为人体不可缺少的“隐形器官”，其在多种疾病中发挥重要作用，肥胖、糖尿病以及心血管疾病均与胃肠道微生物失调密切相关，其中以T2DM为代表。研究表明，T2DM患者的肠道微生物不仅表现出更高菌群浓度，并且在结构及功能上均异于正常人，其中与血糖正常者相比，糖尿病前期患者有5个菌属及36个分类单元的丰度差异明显，在菌属水平，梭菌的丰度显著下降，萨特氏菌属和链球菌属的丰度显著增加。

而进一步的研究发现，有促糖尿病发生作用的细菌包括粪拟杆菌、变异梭状芽胞杆菌、大肠埃希菌、脱硫弧菌属、加氏乳杆菌、变形链球

菌和副流感嗜血杆菌等；而有抗糖尿病作用的细菌有梭状芽胞杆菌、直肠真杆菌、罗斯氏菌、疣微菌科和普氏粪杆菌等。虽然肠道微生物影响T2DM发生发展的机制目前并未完全明确，但就已有的研究显示，肠道微生物可能通过调控能量吸收和脂肪代谢、胆汁酸代谢、影响短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）产生、调节某些激素的分泌等多个机制影响着糖代谢，值得一提的是，2018年Fredrik B.ckhed教授介绍了肠道菌群影响糖代谢的新机制——丙酸咪唑影响（mammalian target of rapamycin，mTORC1）信号通路，减少胰岛受体底物（islet receptor substrate，IRS）的产生，阻断胰岛素信号，从而加速着糖尿病的发生发展。这就为肠道菌群与T2DM关系的研究提供了新的思路。

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肠道菌群影响糖代谢的机制

2.1 肠道菌群与能量吸收和脂肪代谢众所周知，肥胖常可作为T2DM发生发展的关键因素之一。CKB研究表明，在中国人群中，不管是全身性肥胖还是中心性肥胖患者，糖尿病发病风险均显著升高。Ley等通过对动物模型及肥胖人群肠道菌群的分析发现，肥胖者与非肥胖者肠道中菌群构成存在很大差异，肥胖人群肠道拟杆菌门丰度降低，而硬壁菌门丰度升高，且肥胖者减轻体重1年后肠道菌群构成与非肥胖者相似；同时发现相较于接受瘦型小鼠肠道菌群的无菌小鼠，

接受肥胖小鼠肠道菌群的无菌小鼠体重明显增加，粪便内残留能量较少。该研究充分说明了肠道菌群与肥胖的形成是互为因果的密切关系。

肠道菌群失调导致肥胖进而影响糖代谢的机制可能与以下几点有关，研究发现某些肠道细菌的基因组中具有庞大的多糖代谢基因，能够分解宿主无法消化吸收的碳水化合物以及动物性多糖。通过对肠道的元基因组测序发现，肥胖小鼠能更有效地获取能量，致使宿主能量的输入增加，促进脂肪的储存。肥胖者肠道菌群还能降低腺苷一磷酸（adenosine monophosphate，AMP）活化蛋白激酶的磷酸化，从而降低禁食诱导脂肪因子（fastinginduced adipocyte factor，Fiaf）的表达，Fiaf是肠上皮细胞产生的的脂蛋白脂肪酶的抑制因子，能抑制脂肪酸的吸收，并促进脂肪酸在骨骼肌细胞和脂肪细胞中的氧化，从而减少人体脂肪的积累；另一方面，肠道菌群可直接调节肠上皮细胞Fiaf，导致机体三酰甘油沉积，从而影响机体内的脂代谢导致肥胖。

2.2 肠道菌群调控胆汁酸的代谢胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料合成分泌的一类弱酸性有机物，其功能主要是促进脂类营养物质的消化和吸收，在脂肪代谢中起着重要作用。体外和体内实验均发现，胆汁酸能够降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、葡萄糖-6-磷酸酶和果糖-1，6-二磷酸酶基因的表达，从而抑制糖异生。

近年来研究发现，胆汁酸还可以通过激活多种核受体和膜受体介导的信号通路，在T2DM发生发展中发挥着重要作用：胆汁酸可激活小肠细胞内的法尼酯衍生物X受体（farnidine derivative X receptor，FXR），诱导其产生纤维母细胞生长因子15/19（fibroblast growth factor15/19，FGF15/19），FGF15/19能以内分泌因子的方式发挥作用，改善葡萄糖耐量，增加胰岛素敏感性，还能激活胰岛细胞内FXR 后调节胰岛素的转录和分泌；另外，胆汁酸可激活小肠细胞及胰岛细胞表面的硫醇鸟苷受体-5（thiol guanosine receptor-5，TGR-5），介导肠内分泌细胞分泌胰高血糖素样肽1（glucagonlike peptide 1，GLP-1），GLP-1能够促进胰岛细胞分泌胰岛素，抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃排空。

而肠道菌群与胆汁酸的合成和转化密不可分，肠道中有多种微生物参与了胆汁酸分子的最后修饰。肠道菌群能水解结合胆汁酸上的牛磺酸和甘氨酸基团，并使游离初级胆汁酸脱羟基，最后完成差向异构的修饰作用，这是肠道菌群调节胆汁酸最主要的方式。Narushima等通过将人类粪便中的细菌接种到无菌小鼠体内，发现人类粪便中的多种细菌参与了小鼠体内的胆汁酸代谢，其中类杆菌可促进结合胆汁酸向游离胆汁酸的早期解离，梭菌能进一步促进游离胆汁酸的7α-羟基脱氧，而脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜杆菌、李斯特菌以及某些乳酸菌、双歧杆菌则可以通过产生胆盐水解酶来催化结合型胆汁酸第24