盐酸多奈哌齐多晶型及其溶液介导转晶过程的研究

methods usage morphology crystallography polymorphic transition
Thermal gravimetric analysis(TGA) Hot-stage microscopy FT-IR, Raman, solid-state nuclear magnetic resonance(NMR)
2.4 小结 1.通过溶液结晶筛选盐酸多奈哌齐多晶型，发现在一种新的晶型。 2.采用多种表征方法PXRD、DSC、TG、固体红外和水含量分析盐酸多 奈哌齐多晶型结构、稳定性差异。发现盐酸多奈哌齐新晶型含有少量 水，初步估计晶型的稳定性为III晶型〉V晶型〉IV晶型(或II晶型、 新晶型)〉I晶型。
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பைடு நூலகம்Tianjin University
（三）盐酸多奈哌齐结晶热力学研究
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（三）盐酸多奈哌齐结晶热力学研究
3.1 盐酸多奈哌齐新晶型和II晶型溶解度的测定
7 6 5 4 3 2 1 0 280
1(NEW) 11:1(NEW) 7:1(NEW) 3:1(NEW) 1:1(NEW) 1:2(NEW) 1(II) 11:1(II) 7:1(II) 3:1(II) 1:1(II) 1:2(II)
85岁以上人群的患病率为33%,因此 阿尔茨海默病将成为威胁人类的最 严重疾病之一.
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1.1. 盐酸多奈哌齐性质
盐酸多奈哌齐
分子式:C24H29NO3•HCl
至今专利报道发现，盐
分子量:415.96
化学名:1-苄基-4-[(5,6-二 甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基] 哌啶盐酸 CAS号:120011-70-3
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（二）盐酸多奈哌齐多晶型的筛选及表征
2.2 热分析（DSC和TG）
晶型 Onset/℃ 熔化焓/(J/g) I
221.02 120.97
II
225.32 159.68
III
227.09 177.20
IV
223.18 169.18
V
224.64 173.73
NEW
227.89 167.49
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（二）盐酸多奈哌齐多晶型的筛选及表征
2.2 热分析（DSC和TG）
含水量/% 晶型 I II III IV V 新晶型 1 6.71 1.74 1.39 12.43 0.96 1.23 2 7.32 1.48 1.38 13.79 1.11 1.37 3 7.33 1.29 1.28 14.94 1.02 1.20 平均 7.12 1.50 1.35 13.38 1.03 1.26
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polymorphic transition polymorphic transition molecular motion
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（二）盐酸多奈哌齐多晶型的筛选及表征
2.1 X射线粉末衍射（XRD）分析
图2-2 Form I-V的PXRD图谱和 新晶型/II晶型PXRD图谱
10 x1
3
290
300
310
320
330
T/K
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（三）盐酸多奈哌齐结晶热力学研究
3.2 溶解度模型的回归结果
ln x A B / T C ln T
盐酸多奈哌齐新晶型在正丁醇/异丙醚混合溶剂中溶解度曲线的拟合参数
(2) 盐酸多奈哌齐产品破碎严重，易发生聚结现象。聚结的发生伴随着 溶剂包藏现象，溶液介导的作用使盐酸多奈哌齐晶型转化速率加快，降 低产品的纯度。因此对于溶液介导转晶的研究对于盐酸多奈哌齐药物稳 定性及药效有着重要的意义。
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1.3 晶型筛选方法及表征方法
methods for characterization microscopy x-ray powder diffraction(XRPD) differential scanning calorimetry(DSC)
The dehydration behavior and non-isothermal dehydration kinetics of donepezil hydrochloride monohydrate (form I)
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1.2.目前盐酸多奈哌齐生产储存主要存在以下几个方面的问题
2000版欧洲药典：58%药物有多晶型存在， 57%可形成水合物，20%形成溶剂化物。最 近美国食品和药物管理局（FDA）重申药 物多晶型的重要性，并要求选用适当的分 析程序检测药物多晶型 盐酸多奈哌齐，可以抑制乙酰胆碱 酯酶的活性，减少化学神经递质乙 酰胆碱酯的降解，用作为治疗阿尔 茨海默氏痴呆症有效药物
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（二）盐酸多奈哌齐多晶型的筛选及表征
2.3 红外光谱分析
3589
1684
1690
(a)I晶型
(b)II晶型
1696
3545
1681
(c)III晶型
3587 1693
(d)IV晶型
1686
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(e)V晶型
(f)新晶型
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（二）盐酸多奈哌齐多晶型的筛选及表征
盐酸多奈哌齐多晶型及其溶 液介导转晶过程的研究
主要内容
（一）课题研究背景与意义
（二）盐酸多奈哌齐多晶型的筛选及表征 （三）盐酸多奈哌齐结晶热力学研究 （四）新晶型结晶过程工艺优化的研究
（五）盐酸多奈哌齐多晶型溶液介导转晶的研究
（六）结论与建议
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（一）课题研究背景与意义
O O
酸多奈哌齐有 6 种晶型 和一种无定型，包括 2 种水合物 (Form I,
Form IV) and 3 种 无
N O
HCl
水 物 (Form II, Form III, Form V and Form VI)
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1.2.目前盐酸多奈哌齐生产储存主要存在以下几个方面的问题
(1) 现行工艺得到的盐酸多奈哌齐产品I晶型稳定性差。从热分析及DVS 分析得到，一晶型盐酸多奈哌齐在室温或加热的过程中很不稳定，水分 子以通道水形式存在，容易发生脱水转化为为三晶型。研究的热点就是 寻找新的稳定的盐酸多奈哌齐的新晶型。