第四章 注射剂

（五）等渗调节和等张调节
1.基本概念： • 等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概
念
• 等张
念 •
：
渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概
如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等
第三节
定义
灭菌（sterilization） 灭菌（sterilization） 物理或化学方法杀灭或 除去物体上或物品中活 的微生物（ 的微生物（包括繁殖体 和芽孢）的过程。 和芽孢）的过程。
3.原水处理
目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶 目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、 性盐类、 性盐类、 微生物及热原。 微生物及热原。 方法：离子交换法、电渗析法、 方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法
注射用水的制备工艺流程: 注射用水的制备工艺流程: 流程
饮用水 阳离子树脂床 混合树脂床 细过滤器 电渗析或反渗透装置
4）蒸馏法
（二）注射用油
• 一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、 大豆油等。
要求：无异臭，无酸败味；
色泽不得深于黄色6号标准比色液； 在10℃时应保持澄明。 皂化值为185—200； 碘值为79—128； 酸值不大于0．56.
（三）其它注射用溶剂
乙醇、甘油、丙二醇、PEG、DMA、乙酸乙酯等
物理灭菌法 1. 干热灭菌法（热穿透力较差） 干热灭菌法（热穿透力较差） 火焰 物品与用具 耐高温玻璃与金属制品及药品
干热空气 2. 湿热灭菌法
消毒、 流通蒸汽灭菌 消毒、不耐热制剂 煮沸灭菌 消毒 低温间歇式灭菌 对热敏感制剂 热压灭菌
3. 射线灭菌法 辐射灭菌 不耐热
紫外线和臭氧）： ）：空气灭菌 紫外线灭菌 （紫外线和臭氧）：空气灭菌
除去热原的方法 • 1．高温法 ． • 2．吸附法 ． • 3．超滤法 ． • 4．蒸馏法 ． • 5．酸碱法 ． • 6．其它 ．
二、热原检查方法
1．热原检查法 ． 家兔法检查 • 灵敏度为0.001ug/ml • 试验结果接近人体真实 情况 • 操作繁琐费时。 2．细菌内毒素检查法 ． 鲎试剂检测或量化由革兰阴性 菌产生的细菌内毒素 • 比家兔法灵敏10倍，操作简 单易行 • 其对革兰阴性菌以外的微生 物产生的内毒素不灵敏 • 尚不能完全代替家兔法。
第二节
定义
热
原
组成
热原(pyrogen)是微生物 热原(pyrogen)是微生物 (pyrogen) 产生的内毒素， 产生的内毒素，微量即 可引起恒温动物体温异 常升高。 常升高。
磷脂 脂多糖 蛋白质组成 脂多糖具有很强的热原 活性。
一 、热原的性质 • 耐热性 • 滤过性 • 水溶性 • 不挥发性 • 强酸、碱、氧化剂、 强酸、 氧化剂、 超声波破坏
（四）注射剂的附加剂
1.增溶剂、润湿剂或乳化剂 附加剂浓度范围(%) 聚氧乙烯蓖麻油 1～65 聚山梨酯20 0.01 聚山梨酯40 0.05 聚山梨酯80(吐温80) 0.04～4.0 聚维酮 聚乙二醇-40蓖麻油 7.0～11.5 卵磷脂 0.5～2.0 脱氧胆酸钠 0.21 普郎尼克F-68 0.2
阳床→ 脱气塔（ 阳床→ 脱气塔（CO2）→阴床→混合床 ） 阴床→
பைடு நூலகம்
2）电渗析法： 较离子交换经济， 节约酸碱，但比电 • 阻低（ 100万 Ωcm ），常用于离 子交换的前处理。
浓水 淡水
• 3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国 内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用 于制备注射用水。
3）内部结构： ）内部结构：
• 墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天 墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落， 棚呈弧形 • 线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈 线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、 弧形 • 地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设 地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀， 置能防污染， 置能防污染，100级不设地漏 级不设地漏 • 门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的 门光滑，关闭严密， 房间
二、注射剂的质量要求 • 无菌：不得含有活的微生物和芽孢 无菌： • 无热原： 无热原： • 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物 澄明度： • pH值：4~9 值 • 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 渗透压：等渗，可稍高渗， • 安全性：无毒无刺激性 安全性： • 稳定性： 稳定性： • 降压物质： 降压物质： • 含量、色泽、装量等 含量、色泽、
第一节 概
述
一、注射剂的概念、分类和特点 注射剂的概念、
（一）注射剂的概念与分类 1、概念 ：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、 、 将药物制成供注入体内的灭菌溶液、 乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液 的无菌粉末。 的无菌粉末。 2、分类 按分散系统分：溶液型：水针、 按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂 混悬型：只供肌注，不得iv、 混悬型：只供肌注，不得 、it 乳浊型： 乳浊型：静脉营养乳剂 固体粉末型： 固体粉末型：
灭
菌
灭菌目的
以除去或杀灭芽孢为标 准，同时保证药物制剂 稳定性、 稳定性、治疗作用及安 全性。 全性。
灭菌方法
火焰灭菌法 干热灭菌法 干热空气灭菌法 热压灭菌法
物理灭菌法
湿热灭菌法
流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法
灭菌方法 射线灭菌法
辐射灭菌法 紫外线灭菌法 微波灭菌法 滤过除菌法 气体灭菌法 化学灭菌法 药液灭菌法
第三节、溶剂及附加剂
（一）注射用水： 1.基本概念： 基本概念： 基本概念 原水： 自来水或深井水， 原水： 自来水或深井水，用于制备纯化水 纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水， 纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作 为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水， 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂 的溶剂 灭菌注射用水： 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉 针的溶剂、 针的溶剂、注射液的稀释剂等
3、特点 、 • 药效迅速、作用可靠 药效迅速、 • 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、
显、口服吸收差、消化道刺激性强 口服吸收差、
• 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、 • 产生局部定位作用 使用不方便、 使用不方便、注射疼痛 易交叉污染、 易交叉污染、安全性差 制备过程复杂、质量要求高、 制备过程复杂、质量要求高、成本高
用于iv：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油
2.缓冲剂（pH值调节剂）： 醋酸，醋酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 乳酸 酒石酸，酒石酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 碳酸氢钠，碳酸钠
0.22, 0.8 0.5, 4.0 0.1 0.65, 1.2 1.7, 0.71 0.005, 0.06
3.抗氧剂及金属螯合剂： 亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 焦亚硫酸钠 硫代硫酸钠 EDTA2Na
注射剂常用的抑菌剂
类型 酚类 醇类 羟苯酯类 常用抑菌剂 苯酚 甲酚 苯甲醇 三氯叔丁醇 羟苯甲酯 羟苯乙酯 羟苯丁酯 常用浓度（％） 0.5～1.0 0.25～0.3 1.0～2.0 0.25～0.5 0.01～0.015 0.01～0.015 0.01～0.015 应用范围 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液
注射剂的车间设计与生产管理
1.车间设计的基本要求 车间设计的基本要求 1）位置的要求： ）位置的要求： • 空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪， 空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪， 不种花，远离马路， 不种花，远离马路，在下风口 2）房间布局： 房间布局： • 走向合理，人流物流严格分开 走向合理， • 洁净室与非洁净室间设置缓冲设施 • 洁净度高的房间布置在内侧或中心位置 • 车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料 车间设计要考虑原辅料外包装的处理， 中间体半成品的贮存， 中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题
微波灭菌 不耐热 4. 滤过除菌法（机械除菌） 滤过除菌法（机械除菌） 0.22µm或0.3µm的微孔滤膜滤器，G6号垂熔玻璃漏 或 的微孔滤膜滤器， 的微孔滤膜滤器 斗（芽胞>0.5µm） 芽胞 ）
化学灭菌法
1. 气体灭菌法 主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌 主要用于环境灭菌和器具、设施、 2. 药液灭菌法 常用灭菌药液
类 别 抗氧剂 名 称 常用浓度（％） 应用范围 亚硫酸钠 0.1～0.2 焦亚硫酸钠 0.1～0.2 亚硫酸氢钠 0.1～0.2 硫代硫酸钠 0.1 维生素C 0.02～0.5 焦性没食子酸酯 0.05～0.1 金属螯合剂 依地酸二钠 0.01～0.05 依地酸钙钠 0.01～0.05 惰性气体 氮气 二氧化碳 适合于偏碱性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏酸性药液 适合于偏碱性药液 适合于偏酸性药液 适合于油性药液
0.1～0.2 0.1～0.2 0.1～0.2 0.1
0.01～0.05
4.渗透压调节剂：Nacl 葡萄糖 5.抑菌剂：苯甲醇
对羟基苯甲酸丁酯、甲酯 苯酚 三氯叔丁醇
1～2
0.01 0.015 0.01～0.015 0.25～0.5 0.25～0.5
6.止痛剂：苯甲醇
注射剂常用的抗氧剂、 注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
2.注射剂的生产管理
• 1）洁净室的管理 ）
洁净度 级别 尘粒最大允许数/m3 微生物最大允许数 ≥0.5µm 100 10 000 100 000 300 000 3,500 350,000 3,500,000 10,500,000 ≥5µm 0 2,000 20,000 60,000 浮游菌 /m3 5 100 500 — 沉降菌/ 皿 1 3 10 15
2、注射用水的质量要求 、 pH（5-7 ）、氨（《0.00002% ）、氯化物、 （ 氯化物、 硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、 硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、 二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、 热原检查（ ml中内毒素不得超过 中内毒素不得超过0.25EU 热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）。 按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目
脱气塔 纯化水
阴离子树脂床
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存 注射用水
1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳 ）离子交换法：
离子（比电阻大于 离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源 万 cm， 也有一定的去除作用。水化学纯度高， 也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简 耗能小，成本低。 单，耗能小，成本低。 阳离子交换树脂： 阳离子交换树脂： 氢型： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定） 钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂： 阴离子交换树脂： 氢氧型： 氢氧型：RN +(CH3)3OH氯型（稳定）： Cl氯型（稳定）：
注射剂常用的局部止痛剂
类型 醇类 局麻药 常用局部止痛剂 苯甲醇 三氯叔丁醇 盐酸普鲁卡因 利多卡因 常用浓度（％） 1 ～ 2 0.3～0.5 1 0.5～1
注射剂常用的pH值调节剂 注射剂常用的pH值调节剂 pH
pH值调节剂 缓冲剂： 乳酸 醋酸，醋酸钠 酒石酸，酒石酸钠 枸橼酸，枸橼酸钠 碳酸氢钠，碳酸钠 磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 酸和碱： 盐酸 氢氧化钠 浓度范围（％） 0.1 0.22，0.8 0.65，1.2 0.5，4.0 0.005，0.06 1.7，0.71 适量 适量
无针粉末注射剂
• 4、给药途径
静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂。 所用注射剂不得添加抑菌剂。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等， 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不 pH应与脊椎液相等 含微粒，量不超过10ml. 含微粒，量不超过10ml. 肌肉注射：剂量 肌肉注射：剂量1~5ml，刺激性太大的药物不宜使用。 ，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射：水溶液为主，剂量 皮下注射：水溶液为主，剂量1~2ml。 。 皮内注射：剂量 以下， 皮内注射：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 以下 常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。