顺铂肾毒性研究进展最新
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［3］ 张培，吕蒙莹，刘劝，等． 中药对铂类抗肿瘤药物的减毒增效作用研究进展〔J〕． 药学进展，2013，37( 5) : 207-214．
二、顺铂-肾毒性的危险因素
患者因素：
高龄 低功能状态 营养不良 脱水 铬共病、糖尿病、肝功能障碍 并发肾毒性药物使用（碘造影剂 NSAIDS 吉西他滨） 电解质紊乱（低镁） 过度抽烟
顺铂药物相关因素：
高剂量的使用（超过50mg/m2） 用药频率 累积剂量 水化与顺铂使用的管理
顺铂肾损伤临床表现： 二、顺铂-肾毒性表现
三、顺铂肾毒性损伤机制（7）
其他 （1） 转化生长因子-β (TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF) 、IL-α、β 等概念的提出, 顺铂肾毒性发病机制得到了更进 一步的解释。 （2）顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作 用的损伤。 （3）可能与肾小管上皮细胞内钙超载有关 。
（1） 周栋, 孙伟.顺铂肾毒性发病机制及其防治的研究近况.中国中西医结合肾病杂志, 2004, 5(10):617-618. （2） TakanoM, NakanishiN, kitaharaY, etal.Cisplatininducedinhibition ofreceptormediatedendocytosisofproteininthekidney.KidneyInternational,2002, 62(5):1707-1717.
三、顺铂肾毒性损伤机制（6）
与氧化应激机制有关 (1)顺铂可引起血浆和肾皮质巯基、 谷胱甘肽过氧化物酶的 减少，丙二醛的增高。 (2)顺铂在水合代谢过程中有大量的氧自由基产生，这些自 由基能导致细胞膜脂质过氧化反应，并使膜蛋白功能 顺铂诱导肾损伤过程中肾皮质脂质过氧化的变化〔J〕 ． 中国应用生理学杂志，2004，20( 4) : 393-395． 石凡华，梁瑞兰，高慧英，等． 顺铂剂量与肾功能损伤相关性的实验观察〔J〕 ． 潍坊医学院学报，2005，27( 4) : 262-263
三、顺铂肾毒性损伤机制（1）
顺铂肾毒性作用基础：高浓度分布、长时间蓄积 （1）顺铂主要通过肾脏排泄，药物浓度在肾脏中分布最高, 肾脏中又以肾小管浓度最高， 在体内无生物转化, 以原形或 Pt-DNA 结合物的形式绝大部分经肾脏排出。 （2）顺铂及其代谢产物在肾小球滤过的同时, 也可在肾小管 再分泌和再吸收。 （3）细胞对顺铂的摄取不具饱和性, 即使达到药物溶解度极 限仍能进入细胞 。
。
（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromising its anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 3484-3495. [2] Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibition ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174. [3] dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol,2012, 86: 1233-1250.
三、顺铂肾毒性损伤机制（5）
顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体损伤 （1)直接损伤线粒体DNA, 或产生大量的自由基攻击以及改 变离子转运蛋白活性进而破坏细胞离子平衡，使线粒体跨 膜电位降低, 通透性改变。从而影响肾小管上皮细胞线粒 体功能,导致 ATP 生成障碍, 细胞功能紊乱, 缺氧坏死。 （2）线粒体的损伤可使氧化呼吸链功能受损, 引起活性氧 (ROS) 生成量进一步增加和积聚, 从而进一步引起线粒体 的氧化损伤, 形成恶性循环。
四、顺铂肾毒性防护（4）
应用抗氧化剂减小肾毒性
•常用的抗氧化剂有维生素A、C、E，谷胱甘肽等。 •甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的自由基，也可减轻顺铂的肾 毒性。 •铁螯合剂对顺铂肾毒性有保护作用
曾健，劳山． 顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展〔J〕． 中国实用医药，2008，3( 10) : 194-195．
四、顺铂肾毒性防护（2）
通过水化处理减小肾毒性 （1）给药前应充分水化，一般化疗的第1天和第2天每天补 给液体3 000 ～ 4 000 ml, 第3天2 000 ～ 3 000 ml。可以酌 情加入速尿或用甘露醇。水化可以降低药物在肾小管中蓄积 。 （2）将顺铂溶于高渗NaCl 中静脉滴注，高氯液体能增加顺 铂分子的稳定性，抑制其在细胞中的水解,减少肾毒性。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡 细胞死亡
细胞凋亡
坏死
低浓度的顺铂（8 μmol/L）则引起凋亡。
高浓度的顺铂（800 μmol/L）引起肾小管 上皮细胞坏死。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡
线粒体介导的内源性途径 死亡受体介导的外源性途径
内质网应激途径。
Pabla N，Dong Z． Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategies 〔J〕． Kidney Int，2008，73( 9) : 994-1007．
急性肾功能损伤 低镁血症 Fanconi-综合症 远端肾小管酸中毒
两个阶段 a.早期阶段（24至48小时）可自行 消失。通过血管加压素和阿司匹林 预防。 b.第二阶段（72至96小时）肾小球 滤过率下降，与肾髓质的紧张性有 关。
血栓性微血管病 顺铂诱导的葡萄糖耐受不良
三、顺铂肾毒性损伤机制
损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能 衰竭 部位：肾小球、肾小管 特别是近曲小管和 集合管是顺铂肾损伤的主要靶位；
三、顺铂肾毒性损伤机制（4）
顺铂对离子转运蛋白的影响 （1） 顺铂在肾脏的长时间蓄积是由于其抑制了肾小管细胞 刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统, 使药物及其代谢产 物排泄障碍。 （2）顺铂还可引起细胞内质网的破坏。 （3）改变多种转运酶的活性, 破坏细胞正常的离子平衡, ADP 增加, 继发细胞物质转运、合成、代谢功能障碍, 并 可损伤其它细胞器的功能。
三、顺铂肾毒性损伤机制
死亡受体 途径
内质网途 径
线粒体 途径
炎症反应
细胞凋亡
四、顺铂肾毒性防护（1）
肾毒性指标检测
（1）以血肌酐、尿素氮等作为顺铂肾毒性的监测指标。由于 肾脏有储备力和代偿力，故肾功能轻度或早期受损时，血肌酐、 尿素氮通常无变化，而当其高于正常时，说明有效肾单位的60% ～70%已受损害。 （2）早期检测指标：尿中的趋化因子（CC 基序）配体2（单 核细胞趋化蛋白1）、组织KIM-1和尿液簇蛋白、尿液vanin-1 等可 作为损伤标记物用于顺铂引起的肾毒性的早期检测。
四、顺铂肾毒性防护（3）
应用拮抗剂减小肾毒性
•硫代硫酸钠( Sodium Thiosulfate)是一 种竞争性抑制剂，是 临床上经常使用的一种拮抗剂，它通过巯基与顺铂进行共价 结合，进而抑制顺铂的毒性，但它同时会抑制顺铂的抗癌活 性，所以，目前临床上一般采用顺铂动脉注射，硫代硫酸钠 静脉推注的方法。
顺铂肾毒性研究进展
查阅文献:胡小凤 李云茜 整理资料：杨芳 刘秋燕 PPT制作：程瑞 杨灿 汇报者：李侠 2017-04-17
内容
1.全球肿瘤一般现状 2.顺铂简介
3.顺铂肾毒性损伤机制
4.顺铂肾毒性损伤的防护 5.小结及展望
一、肿瘤现状
数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例， 癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数 据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最 常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌 （170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%）， 最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌 （80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。
1
二、顺铂-优缺点
1
顺铂抗癌药物的优点是:
• 〖1〗抗癌作用强，抗癌活性高； • 〖2〗毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍; 临床顺铂化疗肾损害 • 〖3〗与其他抗癌药物少有交叉耐药性，具有较广的抗癌谱 . 发生率为25% ～
35%
2
顺铂抗癌药物的缺点是：
• 〖1〗严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒 性。 • 〖2〗水溶性小，在体内不易代谢； • 〖3〗易产生耐药性； • 〖4〗对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等; • 〖5〗须注射给药。
一、肿瘤现状(综合治疗)
外科手术 化学药 物治疗 放射治疗
生物治 疗
综合治疗
介入治 疗
物理治疗
中医中 药治疗
支持对症 治疗
二、顺铂-一般特点
顺铂属于细胞周期非特异性药。 2 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。 3 主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDP~DNA复合物，干 扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。 4 顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用 于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种 实体肿瘤。
（1）Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif)ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology, 2013, 85:570-82. [2] Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062.
四、顺铂肾毒性防护（5）
联合中药减小肾毒性
中药对减轻顺铂肾毒性的疗效已为临床证实。如：银杏 叶提取物、灯盏细辛、灵芝多糖、黄芪、保元排毒丸、等。
（1）GulecM, IrazM, YilmazHR, etal.Theeffectsofginkgobilobaextract ontissueadenosinedeaminase, xanthineoxidase, myeloperoxidase, malondialdehyde, andnitricoxideincisplatin-inducednephrotoxicity.ToxicologyandIndustrialHealth, 2006, 22(3):125-130. （2）康红钰，任亮，张印坡，等． 灯盏花素对顺铂肾损害的防治及抗氧化的实验〔J〕． 肿瘤防治研究，2012，39( 2) : 154-156．
三、顺铂肾毒性损伤机制（3）
炎症反应 （1）早期的实验发现在顺铂肾毒性小鼠模型中肾脏TNF-α 表达增加，并且在使用TNF-α 抑制剂或敲除小鼠TNF-α 基因 能显著降低顺铂引发的肾功能不全和组织学损伤，这表明 TNF-α 表达增加在顺铂肾毒性中起重要作用。 （2）TNF-α 能激活促炎细胞因子和趋化因子，使白细胞聚 集，引发氧化应激，加剧肾脏损害。 （5）其他细胞因子如转录生长因子-β、单核细胞趋化蛋白-1 、细胞间黏附分子和血红素加氧酶-1 等也和顺铂肾毒性有关
二、顺铂-肾毒性的危险因素
患者因素：
高龄 低功能状态 营养不良 脱水 铬共病、糖尿病、肝功能障碍 并发肾毒性药物使用（碘造影剂 NSAIDS 吉西他滨） 电解质紊乱（低镁） 过度抽烟
顺铂药物相关因素：
高剂量的使用（超过50mg/m2） 用药频率 累积剂量 水化与顺铂使用的管理
顺铂肾损伤临床表现： 二、顺铂-肾毒性表现
三、顺铂肾毒性损伤机制（7）
其他 （1） 转化生长因子-β (TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF) 、IL-α、β 等概念的提出, 顺铂肾毒性发病机制得到了更进 一步的解释。 （2）顺铂可引起的肾小管上皮细胞受体介导的细胞摄粒作 用的损伤。 （3）可能与肾小管上皮细胞内钙超载有关 。
（1） 周栋, 孙伟.顺铂肾毒性发病机制及其防治的研究近况.中国中西医结合肾病杂志, 2004, 5(10):617-618. （2） TakanoM, NakanishiN, kitaharaY, etal.Cisplatininducedinhibition ofreceptormediatedendocytosisofproteininthekidney.KidneyInternational,2002, 62(5):1707-1717.
三、顺铂肾毒性损伤机制（6）
与氧化应激机制有关 (1)顺铂可引起血浆和肾皮质巯基、 谷胱甘肽过氧化物酶的 减少，丙二醛的增高。 (2)顺铂在水合代谢过程中有大量的氧自由基产生，这些自 由基能导致细胞膜脂质过氧化反应，并使膜蛋白功能 顺铂诱导肾损伤过程中肾皮质脂质过氧化的变化〔J〕 ． 中国应用生理学杂志，2004，20( 4) : 393-395． 石凡华，梁瑞兰，高慧英，等． 顺铂剂量与肾功能损伤相关性的实验观察〔J〕 ． 潍坊医学院学报，2005，27( 4) : 262-263
三、顺铂肾毒性损伤机制（1）
顺铂肾毒性作用基础：高浓度分布、长时间蓄积 （1）顺铂主要通过肾脏排泄，药物浓度在肾脏中分布最高, 肾脏中又以肾小管浓度最高， 在体内无生物转化, 以原形或 Pt-DNA 结合物的形式绝大部分经肾脏排出。 （2）顺铂及其代谢产物在肾小球滤过的同时, 也可在肾小管 再分泌和再吸收。 （3）细胞对顺铂的摄取不具饱和性, 即使达到药物溶解度极 限仍能进入细胞 。
。
（1）Sanchez-Gonzalez PD, Lopez-Hernandez FJ, Perez-Barriocanal F, et al.Quercetin reduces cisplatin nephrotoxicity in rats without compromising its anti-tumour activity. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: 3484-3495. [2] Ramesh G, Reeves WB. p38 MAP kinase inhibition ameliorates cisplatin nephrotoxicity in mice. Am J Physiol Renal Physiol, 2005, 289:F166-F174. [3] dos Santos NA , Rodrigues MA, Martins NM, et al. Cisplatin- induced nephrotoxicity and targets of nephroprotection: an update. Arch Toxicol,2012, 86: 1233-1250.
三、顺铂肾毒性损伤机制（5）
顺铂导致肾小管上皮细胞线粒体损伤 （1)直接损伤线粒体DNA, 或产生大量的自由基攻击以及改 变离子转运蛋白活性进而破坏细胞离子平衡，使线粒体跨 膜电位降低, 通透性改变。从而影响肾小管上皮细胞线粒 体功能,导致 ATP 生成障碍, 细胞功能紊乱, 缺氧坏死。 （2）线粒体的损伤可使氧化呼吸链功能受损, 引起活性氧 (ROS) 生成量进一步增加和积聚, 从而进一步引起线粒体 的氧化损伤, 形成恶性循环。
四、顺铂肾毒性防护（4）
应用抗氧化剂减小肾毒性
•常用的抗氧化剂有维生素A、C、E，谷胱甘肽等。 •甲巯咪唑和氨磷汀能清除体内的自由基，也可减轻顺铂的肾 毒性。 •铁螯合剂对顺铂肾毒性有保护作用
曾健，劳山． 顺铂肾毒性机制及其防护的研究进展〔J〕． 中国实用医药，2008，3( 10) : 194-195．
四、顺铂肾毒性防护（2）
通过水化处理减小肾毒性 （1）给药前应充分水化，一般化疗的第1天和第2天每天补 给液体3 000 ～ 4 000 ml, 第3天2 000 ～ 3 000 ml。可以酌 情加入速尿或用甘露醇。水化可以降低药物在肾小管中蓄积 。 （2）将顺铂溶于高渗NaCl 中静脉滴注，高氯液体能增加顺 铂分子的稳定性，抑制其在细胞中的水解,减少肾毒性。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡 细胞死亡
细胞凋亡
坏死
低浓度的顺铂（8 μmol/L）则引起凋亡。
高浓度的顺铂（800 μmol/L）引起肾小管 上皮细胞坏死。
三、顺铂肾毒性损伤机制（2）
顺铂引起肾小管细胞凋亡
线粒体介导的内源性途径 死亡受体介导的外源性途径
内质网应激途径。
Pabla N，Dong Z． Cisplatin nephrotoxicity: mechanisms and renoprotective strategies 〔J〕． Kidney Int，2008，73( 9) : 994-1007．
急性肾功能损伤 低镁血症 Fanconi-综合症 远端肾小管酸中毒
两个阶段 a.早期阶段（24至48小时）可自行 消失。通过血管加压素和阿司匹林 预防。 b.第二阶段（72至96小时）肾小球 滤过率下降，与肾髓质的紧张性有 关。
血栓性微血管病 顺铂诱导的葡萄糖耐受不良
三、顺铂肾毒性损伤机制
损伤形式：急性肾功能损伤、慢性肾功能 衰竭 部位：肾小球、肾小管 特别是近曲小管和 集合管是顺铂肾损伤的主要靶位；
三、顺铂肾毒性损伤机制（4）
顺铂对离子转运蛋白的影响 （1） 顺铂在肾脏的长时间蓄积是由于其抑制了肾小管细胞 刷状缘和侧膜的有机阳离子转运系统, 使药物及其代谢产 物排泄障碍。 （2）顺铂还可引起细胞内质网的破坏。 （3）改变多种转运酶的活性, 破坏细胞正常的离子平衡, ADP 增加, 继发细胞物质转运、合成、代谢功能障碍, 并 可损伤其它细胞器的功能。
三、顺铂肾毒性损伤机制
死亡受体 途径
内质网途 径
线粒体 途径
炎症反应
细胞凋亡
四、顺铂肾毒性防护（1）
肾毒性指标检测
（1）以血肌酐、尿素氮等作为顺铂肾毒性的监测指标。由于 肾脏有储备力和代偿力，故肾功能轻度或早期受损时，血肌酐、 尿素氮通常无变化，而当其高于正常时，说明有效肾单位的60% ～70%已受损害。 （2）早期检测指标：尿中的趋化因子（CC 基序）配体2（单 核细胞趋化蛋白1）、组织KIM-1和尿液簇蛋白、尿液vanin-1 等可 作为损伤标记物用于顺铂引起的肾毒性的早期检测。
四、顺铂肾毒性防护（3）
应用拮抗剂减小肾毒性
•硫代硫酸钠( Sodium Thiosulfate)是一 种竞争性抑制剂，是 临床上经常使用的一种拮抗剂，它通过巯基与顺铂进行共价 结合，进而抑制顺铂的毒性，但它同时会抑制顺铂的抗癌活 性，所以，目前临床上一般采用顺铂动脉注射，硫代硫酸钠 静脉推注的方法。
顺铂肾毒性研究进展
查阅文献:胡小凤 李云茜 整理资料：杨芳 刘秋燕 PPT制作：程瑞 杨灿 汇报者：李侠 2017-04-17
内容
1.全球肿瘤一般现状 2.顺铂简介
3.顺铂肾毒性损伤机制
4.顺铂肾毒性损伤的防护 5.小结及展望
一、肿瘤现状
数据显示：2012年全球新增约1410万例癌症病例， 癌症死亡人数达820万，与之相比，2008年的数 据分别为1270万和760万。世界范围内诊断的最 常见癌症依次为肺癌（180万，13%）、乳腺癌 （170万，11.9%）和结直肠癌（140万，9.7%）， 最主要致死癌症为肺癌（160万，19.4%）、肝癌 （80万，9.1%）和胃癌（70万，8.8%）。
1
二、顺铂-优缺点
1
顺铂抗癌药物的优点是:
• 〖1〗抗癌作用强，抗癌活性高； • 〖2〗毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍; 临床顺铂化疗肾损害 • 〖3〗与其他抗癌药物少有交叉耐药性，具有较广的抗癌谱 . 发生率为25% ～
35%
2
顺铂抗癌药物的缺点是：
• 〖1〗严重的毒副反应，包括肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒 性。 • 〖2〗水溶性小，在体内不易代谢； • 〖3〗易产生耐药性； • 〖4〗对某些瘤细胞活性较低，如乳腺癌、结肠癌等; • 〖5〗须注射给药。
一、肿瘤现状(综合治疗)
外科手术 化学药 物治疗 放射治疗
生物治 疗
综合治疗
介入治 疗
物理治疗
中医中 药治疗
支持对症 治疗
二、顺铂-一般特点
顺铂属于细胞周期非特异性药。 2 为铂的金属络合物，作用似烷化剂。 3 主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDP~DNA复合物，干 扰DNA复制，或与核蛋白及胞浆蛋白结合。 4 顺铂是当前临床上最有效和最常用的抗肿瘤药物之一，广泛用 于膀胱癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、非小细胞肺癌等多种 实体肿瘤。
（1）Nishihara K, Masuda S, Shinke H, et al. Urinary chemokine (CC motif)ligand 2 (monocyte chemotactic protein-1) as a tubular injury marker for early detection of cisplatin-induced nephrotoxicity. Biochemical pharmacology, 2013, 85:570-82. [2] Vinken P, Starckx S, Barale-Thomas E, et al. Tissue Kim-1 and urinaryclusterin as early indicators of cisplatin-induced acute kidney injury in rats.Toxicologic pathology, 2012, 40: 1049-1062.
四、顺铂肾毒性防护（5）
联合中药减小肾毒性
中药对减轻顺铂肾毒性的疗效已为临床证实。如：银杏 叶提取物、灯盏细辛、灵芝多糖、黄芪、保元排毒丸、等。
（1）GulecM, IrazM, YilmazHR, etal.Theeffectsofginkgobilobaextract ontissueadenosinedeaminase, xanthineoxidase, myeloperoxidase, malondialdehyde, andnitricoxideincisplatin-inducednephrotoxicity.ToxicologyandIndustrialHealth, 2006, 22(3):125-130. （2）康红钰，任亮，张印坡，等． 灯盏花素对顺铂肾损害的防治及抗氧化的实验〔J〕． 肿瘤防治研究，2012，39( 2) : 154-156．
三、顺铂肾毒性损伤机制（3）
炎症反应 （1）早期的实验发现在顺铂肾毒性小鼠模型中肾脏TNF-α 表达增加，并且在使用TNF-α 抑制剂或敲除小鼠TNF-α 基因 能显著降低顺铂引发的肾功能不全和组织学损伤，这表明 TNF-α 表达增加在顺铂肾毒性中起重要作用。 （2）TNF-α 能激活促炎细胞因子和趋化因子，使白细胞聚 集，引发氧化应激，加剧肾脏损害。 （5）其他细胞因子如转录生长因子-β、单核细胞趋化蛋白-1 、细胞间黏附分子和血红素加氧酶-1 等也和顺铂肾毒性有关