p38MAPK信号传导通路及其抑制剂的研究现状

小专论

通讯作者:朱立新,女,教授,硕士生导师,研究方向:肝癌破裂的机制,

E-m ai:l LX-Zhu @163.co m

p38MAPK 信号传导通路及其抑制剂的研究现状

张频捷,朱立新,耿小平

(安徽医科大学第一附属医院器官移植中心,安徽合肥 230022)

摘要:丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen-acti va ted pro tein k i nases ,M APK s)级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一,p38M APK

信号传导通路是MA PK 通路的分支之一,它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。近年研究发现,p38M APK 在许多疾病的发病过程中具有重要作用,其抑制剂也在相关疾病的动物模型和临床试验中获得令人可喜的成果。关键词:丝裂原活化蛋白激酶;p38;抑制剂

p38m itogen activate d protein ki nase pat hway and its i nhibit or

ZHANG Pi n -ji e ,Z HU L-i x i n ,GENG X i a o -ping

(D epart m ent of G eneral Surg ery,T he F irst A ff iliated H osp it al of Ahhui M e d ical U ni ver sity,H e fei 230022,China )

Abstrac t :The cascade reacti on o f m it ogen -acti va ted prote i n k i nases(MA PK s)i s one o f the v ita l i ntrace ll u l a r signa l transduction sys -te m s ,p38be i ng a m e m be r ofM APK s .It can change t he l eve l o f gene expressi on through phospho ry lati on o f transcripti on factor and is i n -vo l v ed i n i ntrace ll u l a r i n f o r m ati on transfer .It can respond to w i de ex tracell ular sti m u l us and m ed iate gro w t h ,deve l op m ent ,d ifferentiati on and death o f ce lls .The recent researches i nd ica te t hat p38MA PK play s a m ajoy ro le i n the deve l op m ent o fm any d i seases and its i nhi b itor ach i eves encourag i ng resu lts i n ani m a lm ode l of re lated d i seases and c li n ica l tria.l K ey word s :m i togen -acti vated pro tei n k i nases ;p38;inh i bito r 丝裂原活化蛋白激酶(m itogen -ac ti vated prote i nki nases ,M A PK s)是细胞内重要的信号传递者,参与了多种生理过程的调节。目前在哺乳动物体内共鉴定出4个MA PK 亚家族,包括:C-Jun N 末端激酶/应激活化蛋白激酶(c -Jun N-ter m i nal k i nases/stress ac ti vated pro te i n k i nases ,J NK s /S A PK s)、细胞外信号调节蛋白激酶(extrace ll u lar s i gna l regu l a ted ki nases ,ERK s),ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1(big MA P kinase 1,B MK 1),以及p38MA PK 。他们之间的氨基酸序列同源性大于40%。其中p38信号途径是MA PK 家族中的重要组成部分,p38M APK 可以由细胞外的多种应激包括紫外线、放射线、热休克、促炎因子、特定抗原及其他应激反应活化。p38M A PK 在凋亡、细胞因子产生、转录调节及缺血再灌注损伤中起重要作用,其抑制剂也在相关疾病的动物模型和临床试验中获得令人可喜的成果,现对其目前的研究进展作一综述。1 p38MAP K 的分子结构

1.1 p38MAPK 亚型与分布

p38于1993年由B rew ster

等[1]

发现,由360个氨基酸残基组成的相对分子质量为38 103的蛋白,与J NK 同属SAPK 。H an 等[2]用高渗和内毒素刺激小鼠肝脏细胞,首次从小鼠肝脏cDNA 文库中筛选出编码p38MA PK 的基因,证明p38是由360个氨基酸构成的,分子质量约为38kD a 的蛋白质。H an 等随后又发现了三种新的p38亚型,分别是:p38 、p38 与p38 。在蛋白质一级结构上,他们与最早发现的p38 分别具有73%、63%和62%的序

列同源性[3]

。此外,p38 和p38 各有两种剪接方式,因此整个p38M APK 亚族共有6种亚型。p38 的异构体被称作

Ex ip ,与其他M APK 相比,缺少一个可与上游激酶和下游底物相互作用的普通停泊功能区(co mm on docki ng do m a i n);p38 的异构体称为p38 2,比p38 缺少8个氨基酸。在M APK 家族中的6种异构体亚型中,p38 与p38 分布广泛,几乎可以在所有的组织细胞中得到表达;p38 2主要在脑;p38 主要在骨骼肌;p38 的表达主要在肺、肾、肠、唾液腺的表皮细胞及睾丸、卵巢、肾上腺和垂体。研究发现,p38 、p38 在未受刺激的单核细胞中,主要散在分布于胞质中,胞核区也有一定分布,受脂多糖(LPS)刺激后移位于细胞核,通过磷酸化激活各种转录因子调控相关基因的表达;p38 位于胞质中,在LP S 刺激后无移位现象,这提示p38 有可能作用于胞质中的其他酶类如M A PK 激活的蛋白激酶;p38 在静息细胞中主要分布于胞质中,受LPS 刺激后移位于胞膜区。这6种p38亚型在LPS 刺激后移位表现的不同可能与它们在组织和细胞中分布的特异性及作用途径有关。

分子结构特征M A PK 的激活,有赖于苏氨酸(threon i ne ,T )和酪氨酸(tyrosi ne ,Y )双位点的同时磷酸化。这两个位点被一个氨基酸隔开,构成T-X aa -Y 的三肽模块。不同的M APK 亚族,X aa 对应的氨基酸有所不同。在p38中,X aa 代表甘氨酸残基,形成T-G-Y 模块。三肽模块位于蛋白激酶第 和第 结构域之间的 T 环结构(T-l oop) 内,这一结构也被称作 L12环状结构(L oop -12structure) 。T 环位于分子表面并临近激活位点,因其部分残基形成唇状结构,因此也被形象地称作 磷酸化唇 或 激活唇 ,是决定激酶活性的关键区域[2,3]。不同的M A PK,T 环的长度有所不同。ERK 的最长,p38的最短,仅含19个氨基酸。T 环长度在控制激酶自主磷酸化过程中具有重要的作用,并且可以影响激酶的底物特异性[2]。虽然磷酸化环状结构可以和丝裂原活化蛋白激酶激

596 安徽医药 A nhuiM edical and Pharmaceutical J ournal 2010M ay ;14(5)