药理学第十三讲解热镇痛抗炎药

用途
人工冬眠疗法（降温）
治疗发热
2. 镇痛作用
疼痛机制: PG 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质 缓激肽 组胺
痛觉感受器 放大疼痛 增敏
刺激痛觉感受器 引起疼痛
镇痛机制： 解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用
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炎症疼痛的形成及解热镇痛药的镇痛机理
组织损伤、炎症或过敏
化学物质的生成和释放
小剂量Aspirin用于防止血栓形成
不良反应
1. 2. 3. 4. 5. 6. 胃肠道反应 凝血障碍 水杨酸反应 过敏反应 瑞夷综合征 对肾脏的影响
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1.胃肠道反应
发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡 及胃出血。
可 机 能 制 的
①对胃粘膜的直接刺激作用 ②浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 ③抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用
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药理作用及应用
3.影响血小板的功能
OCOCH3 COOH
H2O Acetate
OH COOH
Aspirin
Salicylic acid
阿司匹林不可逆抑制 COX。 血小板无细胞核，不 能合成新的COX。
Active COX Inactive Acetylated COX
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膜磷脂 磷脂酶 A2 血管内皮 花生四烯酸 COX PGG 2 COX PGI 2 抗血小板 聚集、血 管扩张
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体内过程
排泄:
尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨 酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管 重吸收少。
如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液， 使排泄加速，降低血药浓度。
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药理作用及应用
阿司匹林及水杨酸 对COX-1和COX-2 的抑制作用基本相 当
1.解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用， 常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、 牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热 等。 2.抗炎抗风湿 作用较强, 用于急性风湿 热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿 性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最 大耐受剂量，一般成人每日3～5g，分4次 于饭后。
1. 解热作用
发热机制（PG基础）: 致热源
下丘脑视前区PGE2↑ 体温调节中枢 使体温调节点 ↑（>370C）
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产热↑
散热↓
体温
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解热机制
解热镇痛药抑制中枢环氧酶，减少 PG合成与释放，使体温调节点恢复正常
解热镇痛 药 抑制COX
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丘脑下部 吞 噬 细 内 病毒 外 胞 细菌 热 （ 热 源 源 粒 内毒素 细 组织损伤 胞 等 磷脂
抗炎抗风湿作用强 解热镇痛作用较弱 毒性较大，现已少用
烷酮类
萘丁美酮
前体药物，代谢产物为强效环氧酶抑制药 不良反应较轻。
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塞来昔布 (Celecoxib)
1. 选择性抑制COX-2 2. 解热,镇痛,抗炎药理作用 3. 胃肠道不良反应轻,不影响血小板功能 4. 治疗骨关节炎,类风湿性关节炎
治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠
碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗
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4. 过敏反应
荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘
发生机理：
抑制环氧酶 PG 合成受阻
经脂氧酶的代谢产物 LT相对增多 诱发哮喘
哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用
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5.瑞夷综合征(Reye’s syndrome）
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吲哚基和茚基乙酸类 —吲哚美辛 Indomethacin（消炎痛）
【体内过程】
口服吸收快而完全；血浆蛋 白结合率90%；经肝脏代谢； 代谢物由尿、胆汁和粪便排 除。
【药理作用及应用】
最强的PG合成酶抑制 剂之一，具有显著的抗 炎抗风湿和解热镇痛作 用。但不良反应限制了 其临床应用。
胃肠道反应 中枢神经系统反应 抑制造血系统 过敏反应
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【不良反应和注意事项】
布洛芬（芬必得）
作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，
同Aspirin，抗炎作用更突出。
用途：可进入滑膜腔，主要用于治疗风
湿和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。
主要特点：胃肠道反应轻，病人较易耐
受。但长期应用仍可引起胃出血及溃疡, 偶见视力障碍。
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吡唑酮类
保泰松、羟基保泰松
PGI2 合成酶
NSAIDs 血小板 TXA 2 血小板聚 集、血管 收缩
PGH 2
TXA2合成酶
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阿司匹林对血小板中COX的敏感性远较血管中 COX为高，但在高浓度时，阿司匹林也能抑制血 管壁中COX，减少前列环素（PGI2）合成。 小剂量 大剂量 抑制血小板中的COX-1 血小板中TXA2↓ 抑制血小板聚集和血栓形成 抑制血管壁细胞中COX-1 前列环素 (PGI2)↓ 促进血栓形成
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觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。
PG参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起
局部充血、水肿和疼痛。
PG的生物活性及 其代谢的调节
血管内 皮
血小板
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药理
NSAID共同药理作用
1. 解热作用
降低发热病人体 温，对正常人体 温无影响。
2. 镇痛作用
3. 抗炎抗风湿
中度慢性钝痛(炎性疼痛) 有效，而对急性锐痛和剧 痛无效； 无成瘾性 ,(非处方药);不 明显减轻炎症的红、肿 抑制呼吸； 、热、痛等症状。 较好地控制风湿及类风 作用部位在外周； 湿的症状。 疗效肯定,但不能根治, 也不能防止疾病的发展 8 及合并症的产生。
组织胺、 5-HT、缓激肽
致痛
PG
（—）
解热镇痛药
(PGE1、PGE2、PGF2α)
痛觉增敏 致痛
感觉神经末梢 引起疼痛
解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较 镇痛药 解热镇痛药
作用部位 作用机制 中枢 激动阿片受体 外周（主） 抑制PG合成酶 （环加氧酶，COX） 中等强度，无镇静作用 及欣快感 慢性钝痛
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2.凝血障碍 一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板
聚集延长出血时间
血管内皮可合 成COX
抑制凝血酶原 形成（≥5g）
较大剂量或长期应用还可造成出血倾向
严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用

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3.水杨酸反应
用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视 听功能减退等反应, 称为水杨酸反应 严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神 错乱及昏迷
镇痛特点
强大，伴有镇静作 用及欣快感 用其他药无效的急 性锐痛 易成瘾，抑制呼吸
适应症
不良反应
无成瘾性及呼吸抑制
3. 抗炎作用
血管扩张、通透性增加 炎症介质 局部充血、水肿、疼痛 PG: 增强缓激肽的致炎作用
抗炎抗风湿作用机制: 解热镇痛抗炎药通过抑制PG的合成,可减轻 炎症反应的红、肿、热、痛，产生抗炎抗风 湿作用,控制症状。 (但不能根治，也不能防止病情的发展)
解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛,大 多数还有较强抗炎、抗风湿作用的药物。也 称为非甾体抗炎药(Nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs)。 这类药物不仅临应床用广泛，且都进入家庭，
其临床地位较重要。
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NSAIDs共同的药理基础
抑制环氧酶(Cyclooxygenase, COX)， 从而抑制前列腺素（Prostaglandins, PG） 的生物合成。
解热镇痛抗炎药
Antipyretic-analgesic
and anti-inflammatory drugs
四 川 大 学 基 础 与 万 法 莉 医 红 学 院
目的要求
掌握解热镇痛抗炎药的作用、作用机理。 掌握阿司匹林的作用、用途、不良反应。 了解其它解热镇痛抗炎药的作用特点。
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概念
COX-1
COX-2
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损伤因子 细胞因子IL-1 /IL-6/IL-8/TNF COX2 PGs
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PG是一族不饱和脂肪酸，广泛存在于人和哺乳
动物的各种重要组织和体液中, 多种细胞都可合成
PG，它参与多种生理和病理生理作用。
合成和释放的增多，导致体温调定点的提高，体温
升高。
PG具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛
花生四烯酸
NSAIDs
COX
抑制
前列腺素（PGE） 体温调定点↑
）
发热
解热作用
乙酰水杨酸与氯丙嗪降温作用比较 氯丙嗪
效应 抑制体温调节
乙酰水杨酸
解热
作用机制 抑制体温调节中枢
特点
抑制PGs的合成和释放
只降发热体温 不降正常体温
1．环境温度低——降温 1）环境温度越低，降温越显著 2）可降发热、正常体温 2．高温环境——升温
表现 发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺 素的代偿机制，病人原本体内存在阴性 肾脏损害和肾小球灌注不足
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苯胺类—对乙酰基氨基酚 Acetaminophen （扑热息痛, Paracetamol）
解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血 栓作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经 肌肉痛等。 口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢 物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物。
病毒感染伴发热的儿童或青年服用该
药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病 的表现
表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡
率较高 少见但预后恶劣
故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、 麻疹、流行性腮腺炎等)慎用
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6.对肾脏的影响
对正常人群影响较小
对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损
害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损
不良反应 腹泻,消化不良,肝,肾不良反应,有心脏病史, 高血压,糖尿病患者慎用
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【复习思考题】
1.解热镇痛药的基本作用有哪些？这些作用的 机制均与何种物质有关？ 2.阿司匹林的药理作用和临床应用有哪些？应 用时应注意什么问题？ 3.某患者长期上腹部疼痛，自购阿司匹林，服 用5天后上腹疼痛加重，且出现黑便。分析 此患者情况，并且叙述应用阿司匹林防止不 良反应的原则？ 4.如何正确选用治感冒的复方制剂？
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非选择性环氧酶抑制药

水杨酸类 包括阿司匹林和水杨酸钠。
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体内过程
代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin≤ 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除)
Aspirin≥ 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒
大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间