第二章 第六节口服药物的吸收

第六节口服药物吸收的评价方法

口服药物吸收评价主要通过药物渗透性进行。药物渗透性的测定可采用人体实验方法或其它能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。利用未标记稳定同位素或标记放射性同位素进行的药物药代动力学质量平衡研究可以反映药物的吸收程度。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物渗透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织切样进行体外渗透性实验；体外表皮单细胞培养通透性实验等。对于前体药物，其渗透性取决于前体药物向药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为药物，则需测定前药的渗透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为药物，则应测定药物的渗透性[18]。

一、体外法

1．离体肠段本法是将动物肠道的一部分摘除，将动物离体肠段固定在扩散池中间，测定药物通透性。扩散池常用Ussing Chamber体系，为了维持离体组织的活性，一般通入95％O2～5％CO2。该模型常用于考察促进剂作用的部位差异及促进剂的筛选。灌流的小肠段可以用于研究药物吸收和代谢的各个阶段，不受一些生理因素例如胃肠道的排空、小肠表面积等因素的影响，相比整体动物而言有一定优势。但离体状态下进行的实验完全停止血供，故与实际生理条件不同，导致用这种方法所得到的药物吸收速度通常要比实际吸收速度慢，并且灌流小肠段的存活率也是有限的。该技术仅限于从黏膜层取样，并假设药物的消除量等于药物的吸收量。该法不适合用于新药筛选。

2.离体肠外翻囊技术离体肠段很难长时间存活，因为组织需要充氧，为了解决这个问题，科学家们将小肠翻转并接扎成囊，囊内外都充满了氧饱和的缓冲液，从而解决了这个问题。外翻肠囊法是一种较经典的方法，将动物的一定长度的小肠置于特制的装置中，通过测试药物透过肠黏膜的速度和程度，定量描述药物透膜性。实验时必须注意组织的功能或形态不要发生改变。

离体肠外翻囊技术是一种可靠的测定药动学参数的方法。过去用于测定大分子和脂质体的转运，近来常用于定量测定亲水分子在不同位点细胞旁路的转运和吸收，估计增强剂对其吸收的影响；也用于测定小肠不同位点的吸收值和进行结肠的预实验；便于研

究P-gP对药物穿过肠屏障的影响等。由于组织的功能或形态易发生改变，该法只适于研究快速转运。

3.离体细胞用酶或其它试剂将小肠细胞从黏膜层上消化下来进行培养，此离体细胞可用于研究小肠药物的吸收。小肠离体细胞常用于研究药物摄取，不能用于药物的转运研究。

4. Caco-2细胞模型更好地理解药物通过小肠细胞的转运，需要建立一个模仿小肠的极性系统，因此单层的、稳定的细胞模型就被用来研究肠细胞对药物的转运、代谢和分化。目前常用的细胞模型有Caco-2、Tc-7、MDCK 等细胞模型。其中Caco-2细胞模型是目前常用的方法。Caco-2细胞源于人的结肠癌细胞，其结构和生化作用类似于人小肠上皮细胞，含有与小肠刷状缘上皮相关的酶系，而且药物透过Caco-2单细胞层的体外过程与药物口服后在肠中的吸收和代谢有良好的相关性。因此，近些年它已成为药物吸收机制研究、制剂开发前研究、药物赋型剂、吸收促进剂及药物分子结构、pH值和其他生理生化因素对药物吸收影响研究的主要手段。

二、在体法

1. 肠段结扎法本方法是一种在体试验方法，常用于考察药物吸收和促进剂作用的部位差异及含促进剂处方的促吸收效果。它是将分离肠段的远端结扎，给药后近端结扎，放回腹腔，过程中避免破坏血液供应和淋巴流。通过测定血药浓度或药理效应考察药物的肠吸收。

2.在体灌流试验法在分离肠段的两端插入导管，与蠕动泵和药物溶液连成一个循环体系，通过测定药物从体系消失的速度或测定血药浓度来考察药物的吸收。

三、体内试验方法

研究药物体内吸收的方法除了用上述体外法和在体法以外，还可以运用体内法进行。体内法通常是在口服给予药物后，测定体内药量(或血药浓度)或尿中原形药物排泄总量，求算药物动力学参数来评价药物的吸收速度和吸收程度。这些药物动力学参数不仅反映药物的吸收特征，也是药物在体内的ADME过程的综合反映。另外，利用药-时曲线可以计算吸收速率常数与平均吸收时间，它们可以评价药物及其制剂的吸收特征。

给药方法一般是大动物口服给药，小动物灌胃给药。在研究中为了减小胃肠内容物对促进剂的稀释效应，常将给药系统输送至最佳作用部位，如十二指肠、空肠、回肠及结肠给药，其中十二指肠给药最常使用。

药物吸收评价实验在研究剂型与生物体的疗效方面意义虽较大，但生物药剂学实验测出的任何指标不能单独用来判断某药在临床上“有效”，“无效”。要对某药的“优劣”作出全面的判断，还必须有临床疗效的依据为后盾。通常要通过大量的动物试验和临床试验证明某药的有效性和安全性后，才进一步进行生物药剂学的研究以确定适合该药的最合理剂型的处方组成、用药剂量和方法等。

思考题

1. 简述载体媒介转运的分类及特点。

2. 比较药物被动扩散与促进扩散的异同。

3. 已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5％，与食物同服生物利用度可提高近

一倍。试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善

4. 对于一个溶解性很低的药物，用什么方法可以提高药物的生物利用度？

5. 简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响。

6. 简述常用片剂辅料对药物体内吸收的影响。

7. 简述片剂的制备工艺对药物体内吸收的影响。

8. 溶出度对口服给药药物体内吸收的意义有哪些？溶出度越快的药物体内吸收越好吗？

9. 生物药剂学分类系统的分类标准是什么？如何提高Ⅱ型和Ⅲ型药物的生物利用度？

10.简述促进口服药物吸收的方法。

11.如何判别溶出曲线的相似性。