老年性黄斑变性的治疗研究进展

收稿日期：２００９－－０７－－０３ 通信作者：叶波，硕士。副教授．Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｂ０８１４＠１２６．ｃｏｍ。
万方数据
· １３０·
几种： ４．１糖皮质激素类药物
目前国内外最常用的是玻璃体腔内单剂量注射曲安奈 德。曲安奈德又称丙羟基泼尼松龙，是一种人工合成的含氟 长效糖皮质激素。其玻璃体腔内注射可抑制虹膜、视网膜、 视网膜前及脉络膜新生斑管［６…。研究表明．曲安奈德具有抑 制ＡＭＤ患者ＣＮＶ形成，其抑制作用主要通过抑制内皮细 胞的移行及血管形成［８］，并能减轻渗出．改善患者的视力，最 常见的不良反应是引起青光眼和白内障。 ４．２曲安奈德与ＰＤＴ联合应用
３）贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａ）。也是由Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司开 发，商品名ａｖａｓｔｉｎ，于２００４年２月获得美国ＦＤＡ批准用于 治疗晚期结一直肠癌［１“。近年来。将ａｖａｓｔｉｎ应用于局部玻璃 体腔注射治疗血管源性眼病逐渐成为研究热点。该药物是 一种重组人单克隆抗体，通过抑制ＶＥＧＦ达到抑制新生血管 的生成。目前临床推荐剂量为单次玻璃体腔注射ａｖａｓｔｉｎ， １．２５ ｒａｇ／０．０５ ｍＬ，每隔４～６周重复注射１次，共３～４次．
或根据患者黄斑区病变好转与复发的情况制定个体化注射 方案。Ｓｐａｉｄｅ Ｒ．Ｆ．等［Ｊ５】的研究中显示对ＰＤＴ、玻璃体腔注 射曲安奈德等治疗不敏感的新生血管性ＡＭＤ患者，采用玻 璃体腔注射ａｖａｓｔｉｎ后，可获得较好疗效。Ｄｈａｌｌａ Ｍ．Ｓ．等［嘲 使用ＰＤＴ联合玻璃体腔注射ａｖａｓｔｉｎ。不但可有效地治疗新 生血管性ＡＭＤ，提高患者视力，并且可以减少重复治疗的次 数。
疗。激光光凝仅是为了封闭已经存在的新牛舡管，并不能阻 止新的新生血管的形成，是一种对症治疗。间时激光稍一过 量。本身可以使脉络膜新生血管增生。且对附近的正常组织 也产生损坏。视功能将受到大的影响。 ２光动力疗法（ＰＤＴ）
ＰＤＴ是一种非侵入性的ＣＮＶ治疗方案。目前，Ｉ临床常 用光敏剂为苯并卟啉单酸环衍生物，如Ｖｉｓｕｄｙｎｅ ＴＭ、维替 泊芬（ＢＰＤ．ＭＡ）。其治疗原理是：首先将光敏药物经静脉注 入体内，由于光敏药物选择性在新生血管部化蓄积，故在当 一定波长的冷激光照射下，光敏药物可被激恬发生光化学反 应，在局部释放能量。产生大量自由基。从而氧化损伤并封闭 新生血管。这一疗法町选择性地破坏ＣＮＶ。而不损害其他 组织和血管。按ＦＦＡ所见。渗出型ＡＭＤ的ＣＮＶ分为典型 性、隐匿性两种类型￡２］。欧美国家的研究结果为不同病变类 型的治疗效果存在差异，典型性为ＰＤＴ治疗的最佳ＣＮＶ疗 法‘…。 ３经瞳孔温热疗法（１１ｒｒ）
江西医学院学报２００９年第４９卷第９期 Ａｃｔａ Ａｃａｄｅｍｉａｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｅ Ｊｉａｎｇｘｉ ２００９．Ｖｏｌ ４９．Ｎｏ ９
·１２９·
老年性黄斑变性的治疗研究进展
陈媛８（综述），叶波“（审校） （南昌大学ａ．研究生院医学部２００７级；ｂ．第二附属医院眼科，南昌３３０００６）
关键词：老年性黄斑变性；脉络膜新生血管；治疗；综述
中图分类号：Ｒ７７４．５
文献标识码：Ａ
文章编号：ｌｏｏｏ一２２９４（２００９）０９一０１２９一０３
老年性黄斑变性又称年龄相关性黄斑变性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ＡＭＤ）。是西方发达国家最常见的致盲 性眼病，常在５０岁以后发病。且有逐年增加之趋势ｕ］。由于 视网膜色素上皮（ＲＰＥ）细胞生理性吞噬视网膜感光细胞外 节盘消化后残余的代谢产物。不断从ＲＰＥ细胞内排泄至 Ｂｒｕｅｈ膜外堆积起来形成玻璃膜疣，『『｜ｉ大量玻璃膜疣存在是 本病的前期表现。本病临床ｌ：分为两型：①萎缩型（又称千 性或非渗出性）：主要为脉络膜毛细血管萎缩。玻璃膜增厚和 ＲＰＥ萎缩等引起黄斑区萎缩性改变。视力缓慢进行性下降， 早期黄斑区色素脱失，中心反射不清或消失，多为散存玻璃 膜疣；晚期病变加重．可有金箔样外观、地罔状色素上皮萎 缩、囊样变性或板层裂孔。眼底血管荧光造影早期可透见脉 络膜荧光，晚期由于脉络膜毛细血管萎缩而呈弱荧光。②渗 出型（又称湿性）：主要为玻璃膜的破坏，来源于脉络膜的新 生血管侵入视网膜下形成视网膜下新牛血管性黄斑病变。引 起渗出、出血，最终形成机化瘢痕。视力急剧下降，早期黄斑 区色素脱失，中心反射不清或消失，玻璃膜疣常有融合；中期 黄斑区出现浆液性或出ｍ性盘状脱离，重者视网膜下出血， 玻璃体出血；晚期瘢痕形成。眼底血管荧光造影：黄斑区有 脉络膜新生血管，荧光素渗漏．出血病例有遮蔽荧光。故渗 出型ＡＭＤ是引起视力丧失的最主要原因。
自１９９９年Ｒｅｉｅｈｅｌ Ｅ．等¨］应用８１０ ｌｌｍ半导体激光对 ＡＭＤ的ＣＮＶ进行ＴＴＴ治疗有效果以来．围内外陆续有文 献报道ＴＴＴ治疗ＣＮＶ安全有效Ｌ５］。ＴＴＴ治疗ＡＭＤ合并 中心凹下ＣＮＶ，是采用半导体红外激光，根据ＣＮＶ病灶大 小，选择不同直径的光斑．并相应调整激光能量。时间一般 定为６０ ｓ。治疗后每一个月复查，需要时町霞复治疗。然而 ＴＴＴ治疗毕竟是一种非特异性的治疗，它既作用于病变组 织。也必然会作用于病变周围的组织。因此，ＴＴＴ是否会对 正常组织有长远的晚期反应，现在还不能肯定，还需要较长 期的、大蕾数据的证实。 ４药物治疗
Ｓｐａｉｄｅ ＩＬ Ｆ。等［１“¨］分别对Ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ－ＰＤＴ联合玻璃 体内注射ｂｅｖａｃｉｚｕｍａ、ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ进行了相关研究。结果表 明联合治疗可以减少治疗重复次数而且治疗效果更好。但是 需要更多的前瞻性对照研究证实。 ５手术治疗
目前关于黄斑下ＣＮＶ清除术、黄斑出血清除术、黄斑转 位手术和ＲＰＥ移植手术等方法治疗ＣＮＶ效果的研究已较 少。黄斑下手术试验研究发现黄斑下手术清除ＣＮＶ或积血 与对照组相比无任何效果［ｚｏ－勰］。但是在黄斑下大量出血，有 大量纤维增殖或其他治疗无效时仍可以考虑手术治疗ｃｌ】。
目前，萎缩型ＡＭＤ尚无有效治疗方法。多数医生给予 患者抗氧化剂和扩血管药物（如维生索Ｃ、Ｅ，锌和镁制剂，叶 酸，维腩路通注射液，芦丁等），但效果并不肯定。近年来，人 们对渗出型ＡＭＤ治疗方匠作了大量临床和实验研究，主要 是围绕如何抑制和消退脉络膜新生血管（ＣＮＶ）而进行。 ｌ激光治疗
激光光凝主要采用氩激光或氪激光。在眼底荧光血管造 影（ＦＦＡ）和吲哚青绿血管造影（ＩＣＧＡ）图像的指导下，对 ＣＮＶ病损区进行光凝，激光能被ＲＰＥ和脉络膜的色素上皮 吸收。然后转为热能扩散至邻近组织，使新生血管发生凝固 性坏死而封闭。它主要适用于ＣＮＶ远离黄斑中心凹早期 ＡＭＤ患者，对于隐匿性ＣＮＶ、较大ＣＮＶ、伴有ＰＲＥ脱离的 患者禁用。激光光凝治疗ＣＮＶ疗效具有一定局限性。激光 治疗早期的效果明显，但随着随访时问的延长，由于复发性 的ＣＮＶ，中心视力受到影响。因此对于所有经激光治疗的 ＣＮＶ眼。治疗后应定期随访视力和跟底情况，如果发现有可 疑复发，应行ＦＦＡ和ＩＣＧＡ检查，确定是否进行再次激光治
ＰＥＤＦ是丝氨酸蛋白酶抑制剂超基因家族的成员。相对 分子量为５０ ０００。它是已知抑制功能最强的新生血管抑制 因子，是维持人角膜、玻璃体及视网膜表层无血管状态的关 键因子，可通过诱导内皮细胞凋亡发挥抗新生血管形成作 用。腺病毒运载的色素上皮衍生因子（ＡｄＰＥＤＦ）是一种设 计、经过修饰的复制子缺失的腺病毒载体，内含人类ＰＥＤＦ＿ ｃＤＮＡ，可进入眼内细胞表达ＰＥＤＦ，进而释放至细胞外，抑 制新生血管形成。已经有临床试验表明单剂量玻璃体腔注 射ＡｄＰＥＤＦ有较好的抗新生血管作用，而且没有发现明显 的药物相关毒副作用［１盯，但是也有患者出现了轻微的眼内 炎及眼压升高［１“。 ４．８ Ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ－ＰＤＴ和玻璃体内注射联合应用
如Ｃａｎｄ５，ＲＮＡ干涉是一种使转录后基因表达终止的 新方法。它利用一段以特定ｍＲＮＡ为目标的双链ＲＮＡ分 子与ｍＲＮＡ直接结合并使其失活，从而达射抑制其表达的 作用。其给药途径主要是玻璃体腔注射。 ４．６角鲨胺（Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）
由Ｇｅｎａｅｒａ公司研究开发，商品名为Ｅｖｉｚｏｎ，是一种由 角鲨鱼组织中提取的氨基类固酵类药物。可全身使用并直 接干扰血管的成倍增长阶段。通过作用于有活性的内皮细 胞，角鲨胺能抑制生长因子的信号传递，包括ＶＥＧＦ和整合 索的表达，以及逆转细胞框架的形成，从而使内皮细胞失活 和凋亡。角鲨胺对ＡＭＤ的治疗作用目前正处于பைடு நூலகம்床试验 中，其安全性和有效性将得到进一步认证。 ４．７针对色素上皮衍生因子（ＰＥＤＦ）的药物
眼内异常血管增生是渗出型ＡＭＤ发生和发展的主要 原因之一。也是ＡＭＤ患者视功能受损的最主要原因。目前 认为许多促血管生长因子，如血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、肿 瘤坏死因子（ＴＮＦ．ａ）、转化生长因子（ＴＧＦ—Ｂ）、血小板衍化生 长因素（ＰＤＧＦ）等介导了ＣＮＶ形成，而色素上皮源件生长因 子（ＰＥＧＦ）则有抑制ＣＮＶ作用。另外，细胞外基质和细胞问 黏附因子等对血管形成亦至关重要，药物抑制血管形成有许 多潜在位点。理想的药物既选择性地作用于新牛血管组织， 不良反应又小。目前，应用于临床的抗新生斑管药物有以下
ＰＤＴ治疗可阻止ＣＮＶ生长，但同时释放血管生长因子 ＶＥＧＦ及ＰＥＤＦ。曲安奈德治疗可对抗ＡＭＤ相关的和ＰＤＴ 治疗导致的炎症和血管生成因素，可减少血管渗出、减轻水 肿；降低炎性反应。阻止ＣＮＶ复发。两者联合使用可降低 ＰＤＴ使用次数。提高视力改善率和视力稳定率。 ４．３醋酸阿奈可他（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ ａｃｅｔａｔｅ）
万方数据
垦亘匡堂堕堂堡兰竺竺竺垒蔓！竺堂蔓竺塑 垒！丝垒竺生！竺！竺！丝丝丝！竺！生！竺墨星型兰塑竺：！型！竺：塑竺竺
１）哌加他尼钠（ｐｅｇａｐｔａｎｉｂ ｓｏｄｉｕｍ）。商品名Ｍａｃｕ— ｇｅｎ，是一种治疗ＡＭＤ及其他新生血管性眼病的新型药物， 由Ｅｙｅｔｅｃｈ制药公司和辉瑞公司合作开发，２００４年１２月得 到美国ＦＤＡ批准应用于眼科临床［１“。哌加他尼钠是一种 ２８个核糖核酸为主链配体。与两个分子量２０ ０００的聚乙烯 二醇支链共价相连［Ｉ“，可特定地与细胞外ＶＥＧＦ的１６５氨 基酸的异构体ＶＥＧＦｌ６５结合，并抑制其活性。阻碍与ＶＥＧＦ 的受体结合。从而抑制新生血管生成。给药途径是玻璃体腔 内注射，一般剂量为０．３ ｍｇ，每６周注射１次。持续治疗２年 以上。治疗的并发症包括眼内炎、飞蚊症和前房炎症。
２） 兰尼单抗（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）。是一种抗体片段，由 Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司开发。商品名为Ｌｕｃｅｎｔｉｓ，２００６年６月得到美 国ＦＤＡ批准应用于眼科临床口”。它由人工改良鼠多克隆 的抗重组的全长ＶＥＧＦ抗体衍生而来。这种多克隆抗体可 与ＶＥＧＦ的所有异构体结合并使其失活，从而抑制新生血管 的形成Ｄ“。兰尼单抗给药途径是玻璃体腔内注射，目前国 际推荐的剂量为０．５ ｍｇ。每４周给药１次。
醋酸阿奈可他是一种人工合成的并经改良的皮质醇类 药物，通过使分子结构中某些特定区域发生不可逆的改变， 使其不能激活糖皮质激素受体活性，从而避免了眼部用药时 眼压升高及白内障形成的副作用［。］。醋酸阿奈可他抑制新 生血管的主要机制是抑制细胞外血管内皮细胞移行和增殖 所需的蛋白酶。给药途径是通过简单而无痛的方法，在眼球 后部通过弯曲的套管给药，每６个月１次，剂量为１５ ｍｇ，可 于同一部位重复多次给药。一项采用单独使用ＰＤＴ和ＰＤＴ ＋醋酸奈可他治疗的对比研究显示联合治疗可提高疗 效‘１…。 ４．４阻断ＶＥＧＦ与其受体结合的药物
４） ＶＥＧＦ－ｔｒａｐ。由Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ药业和塞诺菲．安万特 联合研发，是一种特殊的抗血管生成物．ＶＥＧＦ—ｔｒａｐ是人 ＶＥＧＦ受体ｎｔ－Ｉ和血管内皮生长因子受体ＩＩ（ＫＤＲ）的细胞 外区域部分与人免疫球蛋白Ｇ的Ｆｅ片段的结合体．阻止 ＶＥＧＦ与Ｆｈ．１和ＫＤＲ的结合。ＶＥＧＦ－ｔｒａｐ与血液中 ＶＥＧＦ之问的亲合力比单克隆抗体高１００～１ ０００倍［Ｉ”。 Ｎｇｕｙｅｎ Ｑ．Ｄ．等［Ｉ ７］研究显示ＶＥＧＦ．ｔｒａｐ对治疗眼部新生血 管是有效的，现在正在进行三期临床研究。 ４．５ Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）