手性有机化合物与不对称合成

第15卷 第4期 大学化学2000年8月今日化学

手性有机化合物与不对称合成

王 剑 波

(北京大学化学与分子工程学院 北京100871)

摘要 不对称合成是当今有机合成化学中最为引人注目的研究领域。本篇综述简要地回顾了手性化合物研究的历史;手性有机化合物在医药、材料等领域的重要性以及手性化合物的合成方法。

1 历史回顾

首先回顾一下手性化合物研究的历史。1808年,法国物理学家Malus通过方解石晶体的研究发现了偏振光现象,接着在1815年法国物理学家Biot发现一些天然有机物的溶液可以使偏振光旋转,并且发现这是溶于其中的有机物的固有特性。以后化学家们为发现具有这种所谓光学活性的新物质进行了研究,结果发现完全由人工合成的化合物全部是非光学活性的,而从动植物得到的化合物中有相当一部分是具有光学活性的。酒石酸是当时研究的比较多的一种具有光学活性的天然有机化合物,这和法国悠久的葡萄酒酿造历史是分不开的。在研究葡萄酒酿造过程中的副产物时,人们得到两种具有相同分子式的酸,其中一种可以使偏振光旋转,称为酒石酸;而另一种酸不能使偏振光旋转,称为葡萄酸。对于两者之间的关系并没有作深入的研究。

图1 互为镜像异构体的L 酒石酸和D 酒石酸

Pasteur1848年从巴黎大学毕业后,对酒石酸及其盐的重结晶进行了仔细的研究。发现在一定的条件下,酒石酸盐的结晶只向一个方向生长,对于19种不同的酒石酸盐进行研究的结果均得到了向一个方向生长的结晶。为了比较,Pasteur又对前面所提到的不能使偏振光旋转的葡萄酸的盐进行重结晶研究,发现葡萄酸的钠铵盐的晶体也会向一个方向生长。所不同的

王剑波:北京大学化学学院教授,有机化学研究所所长。

是,晶体有时是向左生长,有时则向右生长,而酒石酸盐的结晶则总是向一个方向生长。他将葡萄酸盐向左和向右生长的晶体仔细地分开,然后将其溶解后分别测其旋光,发现两种溶液均可以使偏振光旋转,前者使偏振光向左,而后者使偏振光向右。如果将两种晶体等量混合,则其溶液与结晶前的葡萄酸盐一样不能使偏振光旋转。将两种葡萄酸盐用酸处理得到游离的酸,发现其中之一和天然右旋性的酒石酸相同,称为D 酒石酸。而另一个则是一个未知物,除旋光的大小相同但方向恰好相反外,其他通常的物理化学性质完全相同。

Pasteur的这个实验第一次将光学活性的部分从没有光学活性的物质中分离出来。Pas teur选择酒石酸盐进行重结晶研究可以说是非常幸运的,因为绝大多数左旋和右旋的等量混合物是不能用简单的重结晶的方法分离的。事实上,在Pasteur的实验以后,人们经过一个世纪的研究也只发现9例可以用和Pasteur一样的重结晶方法进行光学活性物质分离的化合物。 人们试图从结构上对这种现象进行解释。Pasteur和其他的化学家已认识到如果分子的结构完全相同,但旋光性却不同,这种现象只能从原子在空间的不同排列才能解释。1874年,荷兰的van t Hoff和法国的Le Bel分别独立地提出立体构型的理论,对于前人有关旋光性的问题给予了完整的解释,这便是我们所熟悉的碳的四面体结构。

2 手性有机化合物问题为什么如此重要

手性是一个十分古老的问题,那么为什么今天人们会对它如此感兴趣呢?其主要原因是由于医药工业对光学纯有机化合物的需求日益增大所引起的。我们知道一对对映异构体除旋光性外,在非手性环境中其他的物理化学性质完全相同,但是它们在手性环境下的表现是不同的。生命体系是一个手性环境,比如20种最基本的天然氨基酸中除结构最简单的甘氨酸之外,其他19种均是含手性中心的单一异构体,由这些手性的单元连接起来组成的蛋白质就必然是手性的环境。如图2所示,一对对映异构体在和蛋白质结合时的情况是不一样的。

图2 不对称分子与蛋白质的相互作用

一个药物分子如果含有手性中心,那么一对对映异构体在人体内将可能会有完全不同的作用。比如我们熟悉的氯霉素,其中的D 对映体具有杀菌作用,而L 对映体却完全没用药效。有时一对对映体在体内可能具有相反的作用。人们常引用的一个例子是反应停(T halidomide)。这个药20世纪60年代在欧美广泛地使用,结果发现出生的许多婴儿畸形。后来研究表明它的R 异构体的确具有减缓孕妇反应的作用,但S 异构体却会导致胎儿畸变。类似的例子还可以举出很多。目前在市场上出售的西药有半数左右含有手性中心,这其中又

有大约一半是以对映体混合物的形式出售的。人们到20世纪80年代以后才逐步认识到手性在药物中的重要性。这一方面是由于类似于反应停和氯霉素这样的例子不断增加,另一方面则是由于进入20世纪80年代后在手性化合物的合成以及分析分离方面有了一些突破性的进展,使得人们对这些问题的探讨有了可能。在20世纪80年代末90年代初的时候,欧美日等国在药物开发方面对有关手性的问题有了一些具体的立法,这对于医药工业形成了巨大的冲击,近几年单一对映体药每年均以10%以上的速度增长[1]。

T halidomide(反应停) Chloramphenicol(氯霉素)

图3 药物分子反应停和氯霉素

除医药工业之外,在材料方面手性化合物也有重要的用途。例如一种称为铁电液晶的新型液晶材料,它是在通常的液晶分子上再加上一个手性中心的部分,由于不对称因素的存在,使得分子在处于液晶状态时会更为有效地按某种方式有序地排列。在外加电场的作用下,这种排列会迅速发生改变,形成另外一种状态。这两种状态对应不同的光学性质,因而可以作为快速光开关。几年前铁电液晶(Ferroelectric Liquid Crystals)曾被认为极有可能取代正在使用的其他显示模式的液晶材料。虽然由于技术上的原因,铁电液晶目前尚未得到广泛的应用,但其广泛应用的可能性是仍然存在的[2]。

图4 铁电液晶分子的结构通式

C*为手性中心;A,B为极性基团;X,Y为不同取代基

由此可见手性化合物具有十分重要的应用价值。此外,手性化合物的合成具有很大的难度,从学术上来说是具有很强挑战性的。因此,目前有机合成化学的重点主要是在不对称合成方面。在过去的近20年中,有机合成化学家们在这一领域展开了大量的研究工作,新的不对称合成反应和合成路线不断涌现,其中一些反应已在工业上得到应用。

3 手性有机化合物的合成方法

合成光学活性有机化合物的方法大致可以分为以下4种: 旋光拆分; 用光学活性化合物作为合成起始物; 使用手性辅助剂; 使用手性催化剂。在实际应用中,这4种方法中的任何一种都有可能成为某一特定合成的最佳选择,它们各有其优缺点。我们在这里看一看这几种方法的例子。

旋光拆分是传统的方法,一般来说它是用一个手性的化合物和需要拆分的化合物形成某种化学结合,即形成一对非对映异构体,然后用柱色谱或重结晶等方法进行分离。最常见的是用一种光学纯的碱去拆分一个酸,或者用一种光学纯的酸去拆分一个碱,酸碱可以形成盐进行