纳米脂质靶向载药体的合成及应用

纳米脂质靶向载药体的合成及应用

摘要纳米脂质体是一种靶向药物载体，能克服药物在体内输送过程中所遇到的多种生理障碍，提高药物的靶向性。目前，纳米脂质体的制备主要包括主动载药法和被动载药发等，由于其结构与生物体的结构相似，从而被广泛用于肿瘤药物载体，基因和激素等药物载体方面，大幅提高了药物靶向性能。

关键词纳米脂质体，靶向载药，药物控制系统

1 前言

癌症在威胁着全球人类的健康和生命，如今由于恶性肿瘤而死亡的人数占所有死亡人数的13%，而我们却仍然对其没有很好治疗办法。临床上大多还是采用化学药物治疗，其给药生物利用率低，毒副作用大，药物很难到达指定的地点，发挥出应有的治疗作用[1]。

因此，利用具有特异性的药物载体将药物传递至感染了肿瘤的目标器官、组织和细胞，开发出新型的药物载体和给药技术及传递系统具有重要的药学价值和重大的临床意义，对于早日克服肿瘤这一世界难题具有重大的作用。

新型的药物载体主要有微胶囊、脂质体、β-环糊精包含物、微球剂与磁性微球、琼脂聚糖小珠等[2]。其中，脂质体是一种研究的最为成熟且备受推崇的药物载体，可以将药物粉末或溶液包埋在具有类细胞结构的微粒中，改变药物的体内分布，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。脂质体纳米化能克服药物在体内输送过程中所遇到的各种生理屏障，将药物送到特定的靶位，提高药物的靶向性。

2 纳米脂质体载药系统

现代药物治疗学不但要求药物能够以一定的速率释放出来，而且要求药物尽可能的集中到所需的靶向部位，从而提高药物的利用率和疗效，减少药物的毒副作用。

载药纳米颗粒由于药物载体材料的种类和配比不同而具有不同的药物释放速度，调整药物载体的材料种类和配比，可以调节药物的释放速度，制备出具有缓释特性的载药纳米粒。载药纳米颗粒一般具有：粒径较小；稳定；较高的载药量和包封率；一定的释放药物的速度；体内循环时间较长；有符合临床要求的粘度、渗透性等优点[3]。

纳米脂质体颗粒粒径一般在几十纳米到数微米之间，具有很高的稳定性。脂质体载药体系可缓释药物，增加药物在体内外的稳定性，降低药物的毒性，提高药物的治疗系数，并且具有一定的靶向性。纳米脂质体载药具有很多的优点：①纳米微粒小的尺寸效应，在生物体内的分布具有特异性；②修饰的药物载体脂质体可以延长在血液中的半衰期；③载药纳米微粒可以缓释药物，延长药物的作用时间；④纳米药物具有稳定性，这

样就可以提高药物的稳定性；⑤纳米药物可以增加药物对于生物膜的通透性，有利于药物透皮吸收等[4,5]。

药物从纳米粒中的释放过程一般是一下的方式：表面缔合或吸附；药物通过纳米粒骨架扩散；通过聚合物膜扩散(纳米囊)；纳米粒骨架的溶蚀；溶蚀过程和扩散过程同时进行。纳米粒中的药物的释放机制主要由扩散和聚合物生物降解来共同控制。

3 纳米脂质体概述

脂质体最初是由英国学者Bangham和Standish等用电镜观察磷脂时发现的，是一种人工膜。将磷脂分散在水中，水中的磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，形成了多层囊泡，每层均为双分子层，囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约4nm。搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25~1000nm不等。

其中生物学定义：当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。而药剂学定义：脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。

3.1 脂质体的组成

脂质体主要是由作为膜材使用的磷脂及其他附加剂组成，磷脂分散在水中形成双分子层，其他附加剂则起到提高脂质体的稳定性或提高脂质体的靶向性等的作用。常用语脂质体制备的磷脂包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂。主要成分有磷脂酰胆碱（PC），磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰甘油（PG）和磷脂酸（PA）等。

磷脂的成分决定了脂质体的物理稳定性、与药物的相互作用以及在体内转运功能的主要因素。通过使用不同类型的磷脂，或者加入一些辅助脂材，可以使脂质体具有所需的膜流动性和表面电荷，适当修饰磷脂可以使脂质体具有长循环或主动靶向性。

3.2 脂质体的结构

脂质体是磷脂分散在水中自发形成的多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，将这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体。

图1 . 脂质体的结构

脂质体的结构类似生物膜，在脂质体的水相和脂质双分子层组成的膜内可以包裹多种物质。这就为脂质体作为药物载体提供了可能，脂质体包裹药物，其过程完全是物理性的，不影响药物的化学性质。

3.3 脂质体的分类

脂质体按照不同的分类标准，可以分为以下三种：1) 按脂质体的结构类型分为单层脂质体，多层脂质体，多囊脂质体；2) 按脂质体的结构性能分为普通脂质体，特殊性能脂质体。特殊脂质体又可分为热敏脂质体，pH敏感脂质体，免疫脂质体，多糖被覆脂质体，磁性脂质体等；3) 按照所双分子层的层数可分为单室脂质体和多室脂质体。

3.4 脂质体的制备方法

目前，制备脂质体的方法较多，通常可分为主动载药法[6-8]和被动载药法[9-10]，主动载药法通常有pH梯度法，硫酸铵梯度法，醋酸钙梯度法等；而被动载药法常可分为薄膜分散法、溶剂注入法、反相蒸发法和复乳法等。

3.4.1主动载药法

a) pH梯度法，是通过调节脂质体内外水相的pH值，形成一定的pH梯度差，弱酸或弱碱药物则顺着pH梯度，以分子形式跨越磷脂膜而使以离子形式被包封在内水相中。

b) 醋酸钙梯度法，是通过醋酸钙的跨膜运动产生的醋酸钙浓度梯度，使得大量质子从脂质体内部转运到外部产生pH梯度。醋酸的渗透参数大7个数量级，所以很少穿越双分子膜留在脂质体内部，醋酸分子则参与了质子转运。醋酸钙跨膜运动产生的浓度梯度，而导致大量质子从脂质体的内部到外部产生pH梯度，而pH的不平衡为包载和聚集弱碱药物提供了高效驱动力。因此，在这基础上应用醋酸钙梯度法把弱酸药物萘啶