化疗相关性呕吐的全程管理
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Gran 40ug/kg+Dex
地塞米松
0%
5%
67%联合Dex 16 mg iv d1
Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3 (顺铂
组) ;Dex 4 mg po bid (AC / EC组)
1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Cancer 2003,98(11): 2473-2482.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.
美 国 ：
➢国立综合性癌症网络(Nat ional Comprehensive Can比ce较r 结Ne果tw：or大k ，同NC小CN异) 止吐指
南√ ➢美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）止吐指
南
欧 洲 : ( 2 0 1 3 版 ）
• 护理工作对CINV的贡献 • 环境因素对CINV的影响 • 容易呕吐患者的预估
欢迎大家开展讨论，将止吐药的 合理应用变成CINV的全程管理
风险评估 预防为主 联合用药 全程管理
谢 谢！
血液P物质 水平
Rojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.
CINV的临床实践
缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望 ——威廉.卡斯特（1950）
CINV治疗原则
• 预防为主：评估呕吐发生的风险，制定个体化的预防CINV 方案，化疗前使用
研究结果3
相比单剂量帕洛诺 司琼，隔日给药在控 制多日化疗和初次化 疗的延迟期、全程恶 心方面有更多优势。
第1、2代5-HTRA比较
帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案； 半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA； 预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA ； 2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药； 可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药
• 每次化疗合理使用止吐药物，尽量减少预期性呕吐的 发生，以及预期性呕吐的治疗
• 恶心呕吐导致的乏力、纳差、厌食、贫血等相关后续 症状的治疗。
• 化疗及CINV期间的饮食调配，干性还是流质、甜还是 咸、冷还是热等，由患者还是家属决定等需要调研
• 中医中药在CINV全程管理中的作用探索
胃喜则安
“精”“氣”
• 止吐药物选择：催吐剂的使用时间与剂量，个体的既往体 验
• 持续多天、多催吐剂联合方案，需要多天的多药止吐治疗 方案，按照最高级别选择止吐方案
• 及时处理和避免多种止吐剂的不良反应，选择良好的生活 方式缓解CINV
高致吐静脉化疗呕吐的预防
中致吐静脉化疗呕吐的预防
CBP、DDP、ADM、EPI、 IFO、CPT-11、MTX
CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组
P<0.0001
P<0.0001
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
国内Ⅳ期临床：隔日vs单次给药
高、 中度 致吐 性化 疗
A组单剂量组（n=302） 帕洛诺司琼 0.25mg d1 iv
通用中文名（商品名） 恩丹西酮 ( 枢复宁) 格拉司琼 (凯特瑞) 托烷司琼 (呕必停) 雷莫司琼 (奈西雅) 阿扎司琼 (苏罗同) 多拉司琼 帕洛诺司琼
上市时间 1990年 1994年 1992年 1996年 1994年 1997年 2003 .7.25
生产公司 葛兰素史克 罗氏 诺华公司 日本山之内公司 日本烟草 安万特公司 Helsinn
低和极低致吐静脉化疗呕吐的预防
口服化疗引起呕吐的预防
强调口服预防，不推荐 H2受体拮抗剂和镇静剂
突破性CINV治疗方案
Benzodiazepine，苯二氮类；cannabinoid,大麻类；phenothiazine,吩噻嗪类；nabilone,大麻隆
考虑非化疗催吐性因素
• 部分或完全性肠梗阻 • 前庭功能障碍，脑转移 • 电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症 • 尿毒症 • 其他用药包括阿片类药 • 肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹
帕洛诺司琼特新结合位点
5-HT3受体3D构型 经 典 结 合 位 点
28%
帕洛诺司琼特有结合位点 19%
22%
帕洛诺司琼 3D构型
诱发5-HT3受体内陷，受体结 合位点减少54%，从而发挥长
效拮抗作用
帕洛诺司琼 vs 第一代5-HT3受体拮抗剂 （4个III期临床试验的荟萃分析）
A组: n=609 帕洛诺司琼 0.25mg iv
《素问·藏气法时论》曰“五谷为养，五 果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而 服之，以补精益气”。
《素问·五常政大论》大毒治病，十去其六；常毒治病，十去 其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜， 食养尽之。无使过之，伤其正也。
• CINV的动态评估及预防性止吐药物的合理应用
• 口服与静脉止吐药的使用对象
(CR率比较，无解救用 药)
OR=0.89,P<0.01
OR=0.81,P<0.0001
OR=0.81, P<0.0001
在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
发生于24h后
迟发性 持续时间长达1-5天
对患者生活质量影响大 机制不明
*
*
认识5-HT3受体和NKห้องสมุดไป่ตู้1受体拮抗剂
结构及其治疗CINV的机制
5-HT3受体拮抗剂上市时 间
英文名 Ondansetron Granisetron Tropisetron Ramosetron Azasetron Dolasetron Palonosetron
化疗相关性呕吐的全程管 理
Chemotherapy-Induced Naucia and Vomiting
当今国内外主要止吐指南知多少
国 际 ：
➢癌症支持疗法多国学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer,MASCC）
➢欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）
阿瑞匹坦的用法?
• II期随机试验证明不用5-HT3 RA或皮质类固醇不能达到最佳效果
• 细胞色素P450 3A4的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米 松剂量减少1/2)
• 单日静脉输注剂型（ fosaprepitant 福沙匹坦）已经开始在一些国
家销售
100
90
• 口服制剂x
3天
(125-80-80
变构性拮抗剂分子构型
既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环； 帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性； 这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。
N OH
NS S
H
第一代5-HT3竞争性拮抗剂(Competitive Antagonists )*分子结构
关于CINV全程管理的讨论
止吐指南与全程管理的不同
• 指南：合理使用止吐药物
• 全程管理：合理使用止吐药物只是其中的一个环节。
1.关注由心因性的预期性呕吐至患者恢复到化疗前状态的全过 程
2.正确评价前次止吐药物使用合理性至下次化疗前的正确使用 有很多内容我们也在探索， 我们的努力比随便说更科学
全程管理的具体内容
B组重复剂量组（n=297） 帕洛诺司琼 0.25mg d1、d3 、d5 iv
• 研究设计： 国内多中心、分层、
随机、平行对照研 究
研究结果
• 隔日给药对延迟期和全程恶心呕吐CR率显 著优于单次给药。
• 隔日给药时解救用药的消耗明显更少。 • 隔日给药与单次给药的安全性相似。
研究结果2
无论是单日还是多 日，初次化疗还是既 往化疗，帕洛诺司琼 隔日给药对于延迟期 和全程呕吐的CR均显 著优于单次给药。
非 药 物 因 素
年 龄 较 轻 的 女 性 、 既 往 妊 娠 期 呕 吐 者 既 往 化 疗 恶 心 呕 吐 控 制 不 良 者 低 酒 精 摄 入 量 胃 肠 道 手 术 治 疗 者
发生于化疗开始前 年轻患者更多
预期性 与化疗方案无关，是条件
反射所致， 止吐药物治疗无效
急性
化疗24h内发生 与5-HT有关
5-HT3变构性拮抗剂* （Allosteric Antagonist )
* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478
mg)
受
80
体 70
占 60 用
率 50
40
30
375 mg 125 mg
40 mg
20
福沙匹坦 Vs 阿瑞匹坦 疗效对比 ——III期临床研究
完全缓解率
无呕吐率
JCO 2011, Vol 29:1495-1501
其他NK－1抑制剂
奈妥匹坦 •临床研究前与帕洛诺司琼有协同作用，临床上未观察到药物相互作用 •长效NK-1受体抑制剂 •中度CYP3A4抑制剂，但未观察到与口服避孕药相互作用的临床证据 •可与帕洛诺司琼一起组成固定剂量的口服制剂
➢SEOM（Spanish Society of Medical Oncology）
关于致吐药物的最新分类
高致吐药物 中致吐药物
静脉用药
低致吐药物 极低致吐药物
静脉用药
中-高致吐药物 极低-低致吐药物
口服用药
CINV的影响因素
药 物 因 素
化 疗 药 物 致 吐 作 用 的 强 弱 药 物 单 次 剂 量 和 用 法 ， 是 否 联 合 化 疗 既 往 化 疗 是 否 合 理 有 效 应 用 镇 吐 药
Patients on MEC/HEC (n = 2969)
B组: n=1182 帕洛诺司琼 0.75mg iv
C组: n=1178 昂丹司琼 32mg/多拉司琼 100mg /格拉司琼 3mg(40ug/kg)
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
研究背景
Study
N
ME C
1 欧洲III期(n=570) 2 北美III期(n=569)
3
北美和欧洲III期 (n=673)
HEC
4 日本III期 (n=1114)
Day 1 Palo 0.25 mg
Palo 0.75 mg Ond 32 mg Palo 0.25 mg Palo 0.75 mg Dola 100 mg Palo 0.25 mg+Dex Palo 0.75 mg+Dex Ond 32 mg+Dex Palo 0.75 mg+Dex
阿瑞匹坦是什么?
• 阿瑞匹坦是具有高度选择性的神经激肽-1 (NK1)受体拮抗剂，能 够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间
• 针对NK1 受体的选择性是其他受体选择性的≥3,000倍 • 对 5-羟色胺、多巴胺和类固醇受体亲和力低或无亲和力
• 最初作为抗抑郁药被开发，但III期研究并未实现目标疗效 • 可穿过血脑屏障
罗拉匹坦 •高亲和力的长效NK-1受体抑制剂 •不影响其他CYP3A4通路药物 •口服，注射两种剂型
帕洛诺司琼通过5-HT3受体 和NK-1受体交联作用影响 动物体内P物质水平
• SP(P物质): 10 μg/kg; • Ondansetron (O): 38 mg/kg; • Granisetron (G): 840 μg/kg; • Palonosetron (P): 300 μg/kg; • Cisplatin: 5 mg/kg
地塞米松
0%
5%
67%联合Dex 16 mg iv d1
Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3 (顺铂
组) ;Dex 4 mg po bid (AC / EC组)
1.Gralla, et al. Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg, et al. Cancer 2003,98(11): 2473-2482.；3.Aapro,et al. Ann Oncol 2006,17(9): 1441-1449.；4.Saito, et al. Lancet Oncology:10:2009;115-124.
美 国 ：
➢国立综合性癌症网络(Nat ional Comprehensive Can比ce较r 结Ne果tw：or大k ，同NC小CN异) 止吐指
南√ ➢美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）止吐指
南
欧 洲 : ( 2 0 1 3 版 ）
• 护理工作对CINV的贡献 • 环境因素对CINV的影响 • 容易呕吐患者的预估
欢迎大家开展讨论，将止吐药的 合理应用变成CINV的全程管理
风险评估 预防为主 联合用药 全程管理
谢 谢！
血液P物质 水平
Rojas,et al. J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2): 362-368.
CINV的临床实践
缓解症状是一项日常任务，治愈是人们的殷切希望 ——威廉.卡斯特（1950）
CINV治疗原则
• 预防为主：评估呕吐发生的风险，制定个体化的预防CINV 方案，化疗前使用
研究结果3
相比单剂量帕洛诺 司琼，隔日给药在控 制多日化疗和初次化 疗的延迟期、全程恶 心方面有更多优势。
第1、2代5-HTRA比较
帕洛诺司琼已经被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案； 半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA； 预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA ； 2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药； 可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药
• 每次化疗合理使用止吐药物，尽量减少预期性呕吐的 发生，以及预期性呕吐的治疗
• 恶心呕吐导致的乏力、纳差、厌食、贫血等相关后续 症状的治疗。
• 化疗及CINV期间的饮食调配，干性还是流质、甜还是 咸、冷还是热等，由患者还是家属决定等需要调研
• 中医中药在CINV全程管理中的作用探索
胃喜则安
“精”“氣”
• 止吐药物选择：催吐剂的使用时间与剂量，个体的既往体 验
• 持续多天、多催吐剂联合方案，需要多天的多药止吐治疗 方案，按照最高级别选择止吐方案
• 及时处理和避免多种止吐剂的不良反应，选择良好的生活 方式缓解CINV
高致吐静脉化疗呕吐的预防
中致吐静脉化疗呕吐的预防
CBP、DDP、ADM、EPI、 IFO、CPT-11、MTX
CR率比较：NSCLC/乳腺癌亚组
P<0.0001
P<0.0001
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
国内Ⅳ期临床：隔日vs单次给药
高、 中度 致吐 性化 疗
A组单剂量组（n=302） 帕洛诺司琼 0.25mg d1 iv
通用中文名（商品名） 恩丹西酮 ( 枢复宁) 格拉司琼 (凯特瑞) 托烷司琼 (呕必停) 雷莫司琼 (奈西雅) 阿扎司琼 (苏罗同) 多拉司琼 帕洛诺司琼
上市时间 1990年 1994年 1992年 1996年 1994年 1997年 2003 .7.25
生产公司 葛兰素史克 罗氏 诺华公司 日本山之内公司 日本烟草 安万特公司 Helsinn
低和极低致吐静脉化疗呕吐的预防
口服化疗引起呕吐的预防
强调口服预防，不推荐 H2受体拮抗剂和镇静剂
突破性CINV治疗方案
Benzodiazepine，苯二氮类；cannabinoid,大麻类；phenothiazine,吩噻嗪类；nabilone,大麻隆
考虑非化疗催吐性因素
• 部分或完全性肠梗阻 • 前庭功能障碍，脑转移 • 电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症 • 尿毒症 • 其他用药包括阿片类药 • 肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹
帕洛诺司琼特新结合位点
5-HT3受体3D构型 经 典 结 合 位 点
28%
帕洛诺司琼特有结合位点 19%
22%
帕洛诺司琼 3D构型
诱发5-HT3受体内陷，受体结 合位点减少54%，从而发挥长
效拮抗作用
帕洛诺司琼 vs 第一代5-HT3受体拮抗剂 （4个III期临床试验的荟萃分析）
A组: n=609 帕洛诺司琼 0.25mg iv
《素问·藏气法时论》曰“五谷为养，五 果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而 服之，以补精益气”。
《素问·五常政大论》大毒治病，十去其六；常毒治病，十去 其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九；谷肉果菜， 食养尽之。无使过之，伤其正也。
• CINV的动态评估及预防性止吐药物的合理应用
• 口服与静脉止吐药的使用对象
(CR率比较，无解救用 药)
OR=0.89,P<0.01
OR=0.81,P<0.0001
OR=0.81, P<0.0001
在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
发生于24h后
迟发性 持续时间长达1-5天
对患者生活质量影响大 机制不明
*
*
认识5-HT3受体和NKห้องสมุดไป่ตู้1受体拮抗剂
结构及其治疗CINV的机制
5-HT3受体拮抗剂上市时 间
英文名 Ondansetron Granisetron Tropisetron Ramosetron Azasetron Dolasetron Palonosetron
化疗相关性呕吐的全程管 理
Chemotherapy-Induced Naucia and Vomiting
当今国内外主要止吐指南知多少
国 际 ：
➢癌症支持疗法多国学会（Multinational Association of Supportive Care in Cancer,MASCC）
➢欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）
阿瑞匹坦的用法?
• II期随机试验证明不用5-HT3 RA或皮质类固醇不能达到最佳效果
• 细胞色素P450 3A4的中度抑制剂(临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米 松剂量减少1/2)
• 单日静脉输注剂型（ fosaprepitant 福沙匹坦）已经开始在一些国
家销售
100
90
• 口服制剂x
3天
(125-80-80
变构性拮抗剂分子构型
既往的“司琼”模拟5-HT的吲哚环； 帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性； 这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。
N OH
NS S
H
第一代5-HT3竞争性拮抗剂(Competitive Antagonists )*分子结构
关于CINV全程管理的讨论
止吐指南与全程管理的不同
• 指南：合理使用止吐药物
• 全程管理：合理使用止吐药物只是其中的一个环节。
1.关注由心因性的预期性呕吐至患者恢复到化疗前状态的全过 程
2.正确评价前次止吐药物使用合理性至下次化疗前的正确使用 有很多内容我们也在探索， 我们的努力比随便说更科学
全程管理的具体内容
B组重复剂量组（n=297） 帕洛诺司琼 0.25mg d1、d3 、d5 iv
• 研究设计： 国内多中心、分层、
随机、平行对照研 究
研究结果
• 隔日给药对延迟期和全程恶心呕吐CR率显 著优于单次给药。
• 隔日给药时解救用药的消耗明显更少。 • 隔日给药与单次给药的安全性相似。
研究结果2
无论是单日还是多 日，初次化疗还是既 往化疗，帕洛诺司琼 隔日给药对于延迟期 和全程呕吐的CR均显 著优于单次给药。
非 药 物 因 素
年 龄 较 轻 的 女 性 、 既 往 妊 娠 期 呕 吐 者 既 往 化 疗 恶 心 呕 吐 控 制 不 良 者 低 酒 精 摄 入 量 胃 肠 道 手 术 治 疗 者
发生于化疗开始前 年轻患者更多
预期性 与化疗方案无关，是条件
反射所致， 止吐药物治疗无效
急性
化疗24h内发生 与5-HT有关
5-HT3变构性拮抗剂* （Allosteric Antagonist )
* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia & Analgesia. 2008 August,107(2):469-478
mg)
受
80
体 70
占 60 用
率 50
40
30
375 mg 125 mg
40 mg
20
福沙匹坦 Vs 阿瑞匹坦 疗效对比 ——III期临床研究
完全缓解率
无呕吐率
JCO 2011, Vol 29:1495-1501
其他NK－1抑制剂
奈妥匹坦 •临床研究前与帕洛诺司琼有协同作用，临床上未观察到药物相互作用 •长效NK-1受体抑制剂 •中度CYP3A4抑制剂，但未观察到与口服避孕药相互作用的临床证据 •可与帕洛诺司琼一起组成固定剂量的口服制剂
➢SEOM（Spanish Society of Medical Oncology）
关于致吐药物的最新分类
高致吐药物 中致吐药物
静脉用药
低致吐药物 极低致吐药物
静脉用药
中-高致吐药物 极低-低致吐药物
口服用药
CINV的影响因素
药 物 因 素
化 疗 药 物 致 吐 作 用 的 强 弱 药 物 单 次 剂 量 和 用 法 ， 是 否 联 合 化 疗 既 往 化 疗 是 否 合 理 有 效 应 用 镇 吐 药
Patients on MEC/HEC (n = 2969)
B组: n=1182 帕洛诺司琼 0.75mg iv
C组: n=1178 昂丹司琼 32mg/多拉司琼 100mg /格拉司琼 3mg(40ug/kg)
S. Y. Barbour, etc. 2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15): 9091
研究背景
Study
N
ME C
1 欧洲III期(n=570) 2 北美III期(n=569)
3
北美和欧洲III期 (n=673)
HEC
4 日本III期 (n=1114)
Day 1 Palo 0.25 mg
Palo 0.75 mg Ond 32 mg Palo 0.25 mg Palo 0.75 mg Dola 100 mg Palo 0.25 mg+Dex Palo 0.75 mg+Dex Ond 32 mg+Dex Palo 0.75 mg+Dex
阿瑞匹坦是什么?
• 阿瑞匹坦是具有高度选择性的神经激肽-1 (NK1)受体拮抗剂，能 够与中枢神经系统NK1受体紧密结合长达数天时间
• 针对NK1 受体的选择性是其他受体选择性的≥3,000倍 • 对 5-羟色胺、多巴胺和类固醇受体亲和力低或无亲和力
• 最初作为抗抑郁药被开发，但III期研究并未实现目标疗效 • 可穿过血脑屏障
罗拉匹坦 •高亲和力的长效NK-1受体抑制剂 •不影响其他CYP3A4通路药物 •口服，注射两种剂型
帕洛诺司琼通过5-HT3受体 和NK-1受体交联作用影响 动物体内P物质水平
• SP(P物质): 10 μg/kg; • Ondansetron (O): 38 mg/kg; • Granisetron (G): 840 μg/kg; • Palonosetron (P): 300 μg/kg; • Cisplatin: 5 mg/kg