中药滴丸剂的发展进展

中药滴丸剂的研究进展
摘要：中药滴丸剂具有溶出快、生物利用度高、疗效好、制备简便、质量易控制等优点，在中药新剂型的研究与开发上具有广阔的前景。

本文综述了中药滴丸剂的特点，目前存在的问题，及今后发展的趋势，并为中药滴丸剂的发展提供一定的思路。

关键词：滴丸；新剂型；中药
Research status of dropping pills of Traditional Chinese
Medicine
Abstract: The dropping pills of Traditional Chinese Medicine have the advantage of rapid dissolution, high bioavailability, good efficacy, simple preparation and easy quality
control. This review presents the characteristics, current status, issues and trends of
dropping pills of Traditional Chinese Medicine, suggesting that the solid delivery
technique modernizes the preparation of Traditional Chinese Medicine.
Keywords: dropping pill; Traditional Chinese Medicine; new pharmacy
中药滴丸剂系指药材经适宜的方法提取、纯化、浓缩并与适宜的基质加热熔融混匀后, 滴入不相溶的冷凝液中, 收缩冷凝而制成的球形或类球形制剂。

该剂型即可以选用肠溶性的基质直接制成肠溶性滴丸, 又可以应用固体分散技术制备滴丸, 提高难溶性药物的生物利用度, 是一种很有发展前途的中药新剂型。

1、滴丸剂的发展历史
滴丸的发展史可以追溯到1933年丹麦首次制成的维生素甲丁滴丸，相聚报道的有维生素A、维生素AD、苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸。

此后由于制备工艺、制造理论尚不成熟、不能解决生产上的问题、无法保证产品质量等，这个剂型没有得到发展。

到20世纪60年代末，我国药学工作者受到西药倍效灰黄霉素制成滴丸的启示，做了大量的研究工作后，使滴丸剂的理论、应用范围和生产设备等有了很大的进展，并具备了工业化生产的条件。

1971年我国就上市了治疗慢性气管炎、哮喘病的芸香油滴丸，1977年我国药典开始收载滴丸剂型，使《中华人民共和国药典》成为国际上第一个收载滴丸剂的药典。

滴丸剂既可供内服、外用和局部使用，亦可制成缓控释制剂，是一种开始引人注目并有良好发展前景的剂型。

目前我国是世界上开发滴丸药物制剂品种最多的国家之一，其中复方丹参滴丸（天津天
士力制药股份有限公司）、速效救心丸（天津新药业天津第六中药厂）等中药滴丸取得了良好的临床疗效和巨大的经济效益。

使传统中药与现代制剂技术结合，开发品种多、顺应性强、经济效益好的滴丸品种，是药学工作者任重而道远的任务。

2、原理及制备
滴丸是利用固体分散技术的来制备的丸剂，即将固体或液体药物溶解、混悬或乳化在载体中，然后滴入到与药物基质不相溶的液体冷凝剂中，经迅速冷却收缩而成的丸剂，可供内服（包括舌下含服）、腔道使用或配制溶液服用等。

目前，常用的滴丸剂是将提取物（包括部分难溶性成分）或主药加入特定的载体（基质或辅料），通过熔融法、溶剂法或溶剂、熔融法等固体分散技术制成的一种使药物呈高度分散状态的固体分散物[1]。

由于载体对药物具有润湿、阻碍聚集、增溶和抑晶作用，药物在基质中主要以分子、微晶或胶体状态存在，使药物总表面积增大，从而使得滴丸剂大大由于常规剂型[2]。

在制备过程中保证滴丸圆整成型、丸重差异和溶散时限合格的关键是：选择适宜基质，确定合适的滴管内外径，滴制过程中保持恒温，滴制液液压恒定，滴度恒定，选择适宜的冷凝液、冷凝温度和冷凝柱长等。

由于滴丸剂制备方法的限制，对热敏感药物不宜制成滴丸。

根据药物的性质、使用与贮藏的要求，供口服的滴丸可包糖衣或薄膜衣。

3、成型设备
制备滴丸的器械，主要由滴管、保温设备、控制冷凝温度的设法、冷凝剂容器等组成。

目前常用的滴丸机可分为三大类：①向下滴的小滴丸机，药液借位能和重力由滴头管口自然滴出，丸重主要由滴头口径的粗细来控制，管口过粗时药液充不满，使丸重差异增大，因此这种滴丸机只能生产丸重70mg以下的小滴丸。

②大滴丸机可用定量泵，由柱塞的行程来控制丸重。

③向上滴的滴丸机，用于药液比重小于冷凝液的品种。

4、滴丸剂的特点
滴丸剂的显著特点是可以通过选择不同的基质来调节释药特性。

另外，滴丸剂生产设备简单，操作相对容易，生产成本低，无粉尘。

溶出与生物利用度：与传统剂型相比，提高了药物溶出性能与生物利用度是其最显著的特征。

滴丸剂制备基于固体分散体原理，将药物高度分散于水溶性基质中，药物以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，易于溶出，故滴丸能够提高药物溶出速率，并在一定程度上提高药物的生物利用度。

如陈武等[3]将乌索酸制成滴丸剂后溶出度得到了显著提高，45 min内乌索酸滴丸的体外溶出度比片剂提高229.2%，比乌索酸胶囊提高13.4%。

吴乃峰
等[4]通过4种药理指标比较了复方丹参滴丸与复方丹参片的作用，结果发现滴丸对主动脉舒张作用比片剂起效快6倍，达峰时间几乎在20min之内。

增加药物稳定性：一些易水解、易氧化分解和易挥发的药物因在滴丸中被包埋而增加其稳定性。

如丁香油为易挥发药物，制成复方麝香草脑滴丸后丁香油很好地包埋与高分子固体载体中，增强了药物的稳定性。

如舒心滴丸中有效成分为易氧化挥发的药物，制成滴丸后增加了有效成分的稳定性，并减少刺激性，掩盖了不良气味[5]
缓释效应：选用水溶性基质在熔融状态下与药物混合后，经骤冷条件形成固体分散体。

选用合适的缓控释辅料或肠溶性基质滴丸制成丸，可以控制药物的释放，起到缓释或肠溶的作用。

选用水溶性差的脂质类作为基质制成缓释、控释滴丸。

如唐春发[6]采用联合载体材料即聚乙二醇6 000和泊洛沙姆188为速释性固体分散体载体材料，硬脂酸为缓释性骨架材料制备水飞蓟素缓释滴丸，该缓释滴丸10h的最大累积溶出百分率可达92.5%，具有良好的缓释效果。

降低药物不良性状：有些药物有不良的气味或者苦涩味，特别是中药或者植物药，制成滴丸可以改善这些不良性状，并能降低药物的毒副作用。

个体较小的滴丸接触口腔唾液后很快溶化，因此可舌下含服，药物经口腔粘膜上皮吸收而直接进入循环系统，避免了肝脏首过效应，可减少对胃肠道的刺激作用，降低毒副作用。

如清咽滴丸舌下含服时不良反应的发生率为3. 7%，而口服咽喉消炎丸的不良反应发生率为47.9%[7]。

因此，由于滴丸剂具有其他剂型不具备的突出特色，符合目前人们对现代药物制剂的“三小”（用量小、毒性小、副作用小）、“三效”（高效、长效、速效）和方便用药、方便携带、方便存贮等的要求，从而更加符合日益发展的临床需要，得以广泛应用于临床治疗。

虽然滴丸剂有着其他剂型不具备的突出特色，但是其自身也存在着一定的缺陷：
载药量局限：目前以滴制法制出的中药滴丸含药量较低，多数在70mg以下。

服用粒数多，除了受滴丸设备和方法的影响外，传统中药大多数复方制剂，要保持原有的疗效和特色，必须尽可能保存原药成分，因此造成服用粒数较多。

适用范围小：在化学药中，由于载药量和制备方法的限制，可供选择的基质少，相对应用较少，难以扩大滴制的范围。

对于中药或植物药处方，通常适用于组成少于6味的药品，如果药味过多，就会出现服用粒数过多的问题。

影响成型因素较多：影响滴丸成型的因素较多。

一方面来自于滴丸工艺，如滴头口径过大时，药液难以充满管口，造成丸重差异过大、收率偏低；温度过低时会导致药液于管口处凝固或发生滴丸表面不规则等现象。

另一方面来自于设备的影响。

目前国内生产滴丸机的企
业约10家，70mg以下规格产品的滴丸机已经形成产业化和规模化。

国内大滴丸机生产企业有4家，大多处于实验水平[8]。

这些因素也影响了滴丸的广泛应用。

5、滴丸剂的发展趋势
释放特性的扩展：目前市场上成熟的产品只有普通型和包衣型滴丸剂，虽然缓释、速释、控释、长效滴丸制剂的研究报道已有不少[9]，预计在进行大量的研究后，会逐步形成成熟的技术，推出相关的产品，生产具有各种释放特性的滴丸。

基质和冷凝剂的发展：滴丸剂的发展很大程度上依赖于基质和冷凝剂的发展。

适合滴丸剂特殊要求的基质和冷凝剂品种较少，发展较慢，也限制着滴丸剂的研究和发展。

新的基质材料与冷凝剂材料的研究和发展，将对滴丸剂的发展起到至关重要的作用。

近年来，随着滴丸剂品种和数量的增多，其使用的基质及冷凝剂品种也有了一定的发展[10]，除了常用基质外，用聚氧乙烯单硬脂酸酯作为固体分散体基质，能够增加水难溶性药物的溶解，有利于药物的吸收。

冷凝剂常采用液体石蜡、水、乙醇等。

开发混合型冷凝剂也是未来滴丸剂生产发展的趋势。

此外，采用异型滴丸机，可以通过设备工艺研究，避免采用冷凝剂，从而扩大复方中药滴丸的适用范围，解决目前困扰中药滴丸剂研究和发展的基质与冷凝问题。

载药量的增加：科研人员针对目前滴丸剂型在中药现代化领域的应用前景和特点，为解决丸重在70mg以下的小滴丸服用粒数多、载药量小的问题，通过对滴丸成型理论的反复研究和实践，已开发出可滴制70mg以上大规模滴丸的技术，目前最大能达到500mg左右。

载药量的增加，对于进一步拓宽滴丸技术在化学药和中药中的应用范围具有重要的意义。

设备和制备工艺的发展：滴丸剂设备的发展与滴丸剂型的发展相辅相成，应该开发一系列更加适于滴丸研究与生产的制剂成型设备，如：智能仪表自动化，简化滴丸生产过程中的操作；规模化，既适合于生产又适合于科研；大载药量化，使滴丸剂的使用面更广；多功能化，更适合各种基质与冷凝剂的变化。

6、展望
结合目前我国的中药滴丸剂的研究现状来看，今后的研究重点应主要围绕以下几个方面：寻找新的滴丸剂基质，以解决滴丸剂基质品种较少的问题；寻找新的冷凝液或其混合物，以解决滴丸剂成型的问题；选用混合载体，以解决载药量太少的问题；探索如何制备缓控释制剂，以增加滴丸剂的应用范围等。

滴丸制剂是目前国内重点开发内容之一，其成果不断涌现，上市产品不断增多，它还可以与缓释制剂、前体药物、控释制剂及靶向制剂相结合形成更新的中药滴丸缓释制剂、中药
滴丸前体药物、中药滴丸控释制剂、中药滴丸靶向制剂，使之成为第三代制剂重点开发的项目。

随着基质品种的不断增多，制备工艺的日益成熟完善，滴丸剂在中西药制剂的应用中将具有更加广阔的前景。

参考文献：
1、刘建清，曲韵智，彭晓云，等. 中药滴丸剂的研究进展[J]. 2006, 15(16):1334-1337.
2、王建明. 分散体系理论在制剂学中的应用[M]. 北京: 北京医科大学中国协和医科大学联合出版社,
1995:212-233.
3、陈武, 邹盛勤. 乌索酸滴丸剂的制备及其体外研究[J]. 时珍国医国药. 2007, 18(10):2358-2359.
4、吴乃峰,闫希军,朱永宏. 复方丹参滴丸与复方丹参片的药理作用比较[J]. 中成药, 1993, 15(8):24 – 25.
5、朱如彩,谢昭明,李顺祥. 舒心滴丸成型工艺研究[J]. 中成药,2002, 24(4):249 – 251.
6、唐春发. 水飞蓟素缓释滴丸的研制及其体外释放特性[J]. 中国药师, 2005, 8(4):273 – 277.
7、詹可顺,魏伟,余南生. 清咽滴丸治疗慢性咽炎的临床研究[J].中国基层医药, 2003, 10(11):1129 – 1130.
8、任晓文. 滴丸剂的开发和生产[M]. 北京: 化学工业出版社, 2008: 11.
9、吴晓宁, 岳信念. 中药滴丸剂研究进展[J]. 中医研究, 2009, 22(8):59-52.
10、南莉莉, 张斌. 中药滴丸剂研究现状及发展前景[J]. 上海医药, 2009, 30(10):459-461.。