抗生素药理学
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• 由于该药与参与四环素耐药的efflux pump亲和力低, 但与30s多部位高亲和力,故对于因泵出、位点修饰 和空间阻挡导致的耐药机制对该抗生素无效 24
17
转录途径 利福霉素类化学结构及药理
rifampicin
• 及依赖DNA的RNA多聚酶的b 亚单位牢固结合， 抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从 而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。
18
蛋白合成 氨基糖苷类化学结构及药理
1.抑制核糖体70S始动复合物的形成 2.选择性地及核糖体30S小亚基上的靶蛋白结合，造成
16
染色体
氟喹诺酮类作用机制
喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图
• 图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B
为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，
DNA双链打开。而由于药物分子的嵌入，并及A亚
单位结合，阻碍DNA双链的解旋和并使已解旋的部
分难以封口，难以恢复螺旋结构。
团，阻止药物及酶的活性中心结合，保护药物分
子中的β-内酰胺环
8
细胞壁 头孢菌素化学结构及药理
• 抗菌原理及青霉素相同，但对酸稳定，经过改进可大 大提高药效性能：
• （Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大 抗菌谱，提高活性。
• （Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β -内酰胺 环的稳定性。如，头霉菌素类
从核糖体上解离
20
蛋白合成 林可胺类化学结构及药理
• 药理作用及大环内酯类相近，具有 交叉耐药性，例如MLSb现象。
21
蛋白合成
Quinupristin-dalfopristin 化学结构及药理
• 阻断肽链的延长
• 作用于核糖体 5 0Ｓ亚基的不同部位，占 据核糖体A位，阻止氨酰基t—RNA的进位, 使Ｐ位肽酰基 ｔＲＮＡ错位导致密码误读
6
细胞壁 青霉素类基本化学结构及药理
• 药理：及青霉素结合蛋白PBP结合， 干扰转肽作用，阻断肽聚糖交链的 形成，破坏细菌细胞壁的完整性， 使细菌在胞内强大的渗透压下发生 破裂，菌体死亡。
7
细胞壁
• Β-内酰胺酶的作用机理：水解内酰胺环，生成 青霉酸，导致失效
• 在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基
抗生素的分类
• 按功能和作用范围： • 抗细菌药物 • 抗结核菌药物 • 抗病毒药物 • 抗真菌药物 • 抗寄生虫药物（及抗菌素有交叉）
3
分类
• 按化学结果分： • β-内酰胺类 • 喹诺酮类 • 磺胺类 • 氨基糖苷类 • 硝基呋喃类 • 糖肽类 • 林可胺类 • 大环内酯类
链阳霉素类 四环素类 苯基丙醇类 利福霉素类 恶唑烷酮类 磷霉素 甘氨酰环素 脂肽类
4
分类
β-内酰胺类及常用代表药
➢ 青霉素类 ➢ 一代头孢 ➢ 二代头孢 ➢ 三代头孢 ➢ 四代头孢
➢ 头霉菌素类 ➢ Β-内酰胺/酶抑制剂类 ➢ 单酰胺环类 ➢ 碳青霉烯类
M100-S22_2012 174.pdf
5
分类
• 非β-内酰胺类分类及常用代表药
M100-S22_2012 175.pdf
• （Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 • （Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性9质，
提高活性。
细胞壁 碳青霉烯类 化学结构及药理
• 抗菌机理及青霉素相同，对普通丝氨酸β内酰胺酶非常稳定，抗菌谱宽泛。但在体 内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解， 故需与该酶的抑制剂西司他丁(Cilastatin) 合用
胞浆内
乙酰基 转移酶
磷霉素 磷酸烯醇丙酮酸 环丝氨酸
胞浆膜
二糖十肽 脂载体复合物
胞浆外 Β-内酰胺类
GNAc -MNAc-
-Ala-Glu--Lys-(Gly-)5 -Ala-Ala（肽聚糖单体）
-G-M-G-M(多糖链骨架)
(D-Ala-)5
MNAc-Ala-Glu-Lys
MNAc-Ala-Glu-Lys-Ala-Ala
N-乙酰 胞壁酸（MNAc）
D-A la 二肽 消旋酶 合成酶
萜醇（Bcp） 脂载体
酶系统
侧链在PBP 转肽作用下 进行交联连接
(Gly-)5
万古霉素
多粘菌素
肽1聚5 糖
染色体 氟喹诺酮类化学结构及药理
• 氟喹诺酮类药及细菌DNA旋转酶（拓扑异 构酶）A亚单位结合，阻止细菌DNA解旋， 干扰转录复制和重组，导致DNA合成障碍 而使细菌死亡
A位歪曲，使mRNA密码错译 3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能
释放 4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受19 阻
蛋白合成 大环内酯内化学结构及药理
• 不可逆地及细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质 合成
• 14元阻断肽酰基t-RNA移位
• 16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA
• 妨碍寡聚糖侧链及 糖蛋白的接触
22
蛋白合成 四环素化学结构及药理
• 阻断肽链的延长 • 及核糖体30s小亚基结合占据核糖体A位，
阻止氨酰基t—RNA的进位, 导致密码误读 • 妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触
23
蛋白合成 甘氨酰环素化学结构及药理
tigecycline
• 及核糖体30s小亚基ຫໍສະໝຸດ Baidu固结合,占据核糖体A位，阻 止氨酰基t—RNA的进位, 导致密码误读
10
细胞壁 单酰胺环类化学结构及药理
• 抗菌机理及青霉素相同，稳定耐酶， 但该类药物只能用于G-杆菌，对G+ 细菌无效
11
细胞壁 Β-内酰胺酶抑制剂化学结构和药理
• 仅有微弱的抗菌活性，但能及多数 的 β-内酰胺酶生成不可逆的结合物， 具有广谱抑酶作用。常与青霉素类 药物配伍使用，提高疗效
12
细胞壁 糖肽类化学结构及药理
抗生素药理学
1
定义
什么是抗生素？
• 抗生素（antibiotics）是由生物体合 成的天然小分子物质及其衍生物组 成的一大类具有能抑制或杀灭微生 物能力的化合物
• 及人工合成抗菌化合物共同组成抗 菌药物（antimicrobial）
• 习惯称谓：抗生素=抗菌药物 • 作用：感染性疾病的治疗
2
分类
• 及细胞壁肽聚糖前体甘氨酸五肽结 合形成复合物，使肽聚糖无法形成 侧链，从而阻碍细胞壁合成
13
细胞壁 磷霉素化学结构及药理
• 化学结构及磷酸烯醇丙酮酸盐相似，故
可竞争同一转移酶，阻断N-乙酰胞壁酸
MNAc这一肽聚糖前体的合成，使细菌细
胞壁的合成受到阻抑而导致死亡
14
细胞壁
N-乙酰葡萄 糖胺（GNAc）
17
转录途径 利福霉素类化学结构及药理
rifampicin
• 及依赖DNA的RNA多聚酶的b 亚单位牢固结合， 抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从 而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。
18
蛋白合成 氨基糖苷类化学结构及药理
1.抑制核糖体70S始动复合物的形成 2.选择性地及核糖体30S小亚基上的靶蛋白结合，造成
16
染色体
氟喹诺酮类作用机制
喹诺酮类药物-DNA结合抑制DNA螺旋酶活性的示意图
• 图中实心和斜线长方形示喹诺酮类药物分子，A、B
为DNA螺旋酶的A、B亚单位。在DNA螺旋酶作用下，
DNA双链打开。而由于药物分子的嵌入，并及A亚
单位结合，阻碍DNA双链的解旋和并使已解旋的部
分难以封口，难以恢复螺旋结构。
团，阻止药物及酶的活性中心结合，保护药物分
子中的β-内酰胺环
8
细胞壁 头孢菌素化学结构及药理
• 抗菌原理及青霉素相同，但对酸稳定，经过改进可大 大提高药效性能：
• （Ⅰ）7位酰胺侧链。是决定抗菌谱的基团，可扩大 抗菌谱，提高活性。
• （Ⅱ）7α-氢原子。以甲氧基取代可以增加β -内酰胺 环的稳定性。如，头霉菌素类
从核糖体上解离
20
蛋白合成 林可胺类化学结构及药理
• 药理作用及大环内酯类相近，具有 交叉耐药性，例如MLSb现象。
21
蛋白合成
Quinupristin-dalfopristin 化学结构及药理
• 阻断肽链的延长
• 作用于核糖体 5 0Ｓ亚基的不同部位，占 据核糖体A位，阻止氨酰基t—RNA的进位, 使Ｐ位肽酰基 ｔＲＮＡ错位导致密码误读
6
细胞壁 青霉素类基本化学结构及药理
• 药理：及青霉素结合蛋白PBP结合， 干扰转肽作用，阻断肽聚糖交链的 形成，破坏细菌细胞壁的完整性， 使细菌在胞内强大的渗透压下发生 破裂，菌体死亡。
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细胞壁
• Β-内酰胺酶的作用机理：水解内酰胺环，生成 青霉酸，导致失效
• 在6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基
抗生素的分类
• 按功能和作用范围： • 抗细菌药物 • 抗结核菌药物 • 抗病毒药物 • 抗真菌药物 • 抗寄生虫药物（及抗菌素有交叉）
3
分类
• 按化学结果分： • β-内酰胺类 • 喹诺酮类 • 磺胺类 • 氨基糖苷类 • 硝基呋喃类 • 糖肽类 • 林可胺类 • 大环内酯类
链阳霉素类 四环素类 苯基丙醇类 利福霉素类 恶唑烷酮类 磷霉素 甘氨酰环素 脂肽类
4
分类
β-内酰胺类及常用代表药
➢ 青霉素类 ➢ 一代头孢 ➢ 二代头孢 ➢ 三代头孢 ➢ 四代头孢
➢ 头霉菌素类 ➢ Β-内酰胺/酶抑制剂类 ➢ 单酰胺环类 ➢ 碳青霉烯类
M100-S22_2012 174.pdf
5
分类
• 非β-内酰胺类分类及常用代表药
M100-S22_2012 175.pdf
• （Ⅲ）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 • （Ⅳ）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性9质，
提高活性。
细胞壁 碳青霉烯类 化学结构及药理
• 抗菌机理及青霉素相同，对普通丝氨酸β内酰胺酶非常稳定，抗菌谱宽泛。但在体 内易受肾脱氢肽酶（PHD-1酶）的降解， 故需与该酶的抑制剂西司他丁(Cilastatin) 合用
胞浆内
乙酰基 转移酶
磷霉素 磷酸烯醇丙酮酸 环丝氨酸
胞浆膜
二糖十肽 脂载体复合物
胞浆外 Β-内酰胺类
GNAc -MNAc-
-Ala-Glu--Lys-(Gly-)5 -Ala-Ala（肽聚糖单体）
-G-M-G-M(多糖链骨架)
(D-Ala-)5
MNAc-Ala-Glu-Lys
MNAc-Ala-Glu-Lys-Ala-Ala
N-乙酰 胞壁酸（MNAc）
D-A la 二肽 消旋酶 合成酶
萜醇（Bcp） 脂载体
酶系统
侧链在PBP 转肽作用下 进行交联连接
(Gly-)5
万古霉素
多粘菌素
肽1聚5 糖
染色体 氟喹诺酮类化学结构及药理
• 氟喹诺酮类药及细菌DNA旋转酶（拓扑异 构酶）A亚单位结合，阻止细菌DNA解旋， 干扰转录复制和重组，导致DNA合成障碍 而使细菌死亡
A位歪曲，使mRNA密码错译 3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能
释放 4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受19 阻
蛋白合成 大环内酯内化学结构及药理
• 不可逆地及细菌核糖体50S亚基结合，阻碍蛋白质 合成
• 14元阻断肽酰基t-RNA移位
• 16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA
• 妨碍寡聚糖侧链及 糖蛋白的接触
22
蛋白合成 四环素化学结构及药理
• 阻断肽链的延长 • 及核糖体30s小亚基结合占据核糖体A位，
阻止氨酰基t—RNA的进位, 导致密码误读 • 妨碍寡聚糖侧链与 糖蛋白的接触
23
蛋白合成 甘氨酰环素化学结构及药理
tigecycline
• 及核糖体30s小亚基ຫໍສະໝຸດ Baidu固结合,占据核糖体A位，阻 止氨酰基t—RNA的进位, 导致密码误读
10
细胞壁 单酰胺环类化学结构及药理
• 抗菌机理及青霉素相同，稳定耐酶， 但该类药物只能用于G-杆菌，对G+ 细菌无效
11
细胞壁 Β-内酰胺酶抑制剂化学结构和药理
• 仅有微弱的抗菌活性，但能及多数 的 β-内酰胺酶生成不可逆的结合物， 具有广谱抑酶作用。常与青霉素类 药物配伍使用，提高疗效
12
细胞壁 糖肽类化学结构及药理
抗生素药理学
1
定义
什么是抗生素？
• 抗生素（antibiotics）是由生物体合 成的天然小分子物质及其衍生物组 成的一大类具有能抑制或杀灭微生 物能力的化合物
• 及人工合成抗菌化合物共同组成抗 菌药物（antimicrobial）
• 习惯称谓：抗生素=抗菌药物 • 作用：感染性疾病的治疗
2
分类
• 及细胞壁肽聚糖前体甘氨酸五肽结 合形成复合物，使肽聚糖无法形成 侧链，从而阻碍细胞壁合成
13
细胞壁 磷霉素化学结构及药理
• 化学结构及磷酸烯醇丙酮酸盐相似，故
可竞争同一转移酶，阻断N-乙酰胞壁酸
MNAc这一肽聚糖前体的合成，使细菌细
胞壁的合成受到阻抑而导致死亡
14
细胞壁
N-乙酰葡萄 糖胺（GNAc）