地中海贫血

地中海贫血
1.病名（包括英文、中文、OMIM编号）
地中海贫血 thalassemia
OMIM编号: 141800（α-地中海贫血）； 141900 （β-地中海贫血）
2.疾病特点、发病率、诊断要点
疾病特点：本病以血虚、黄疸和胁下积块为主要临床表现。

在婴儿期即发病者病情重，初期以肾精不足、肾精亏虚证为主，病久后影响其生
长发育而见身材矮小、头大、前额门齿突出、鼻梁凹陷、两眼之
间距离增大等特征性症状，并由于湿瘀之邪阻滞而见黄疸、肋下
积块等症。

在成年后发病者逐渐出现血虚、黄疸及肋下积块等，
一般病情较轻，遇有外感、用药不当、妊娠时病情可加重。

发病率：120-810/十万（α）；40/十万（β）
诊断要点：1）萎黄：姜黄是气血亏虚耗，失于荣养所致，表现为皮肤干黄无泽，伴头晕、心悸，与黄疸的根本区别在于白睛与小便均不黄。

2）黄汗：黄汗临床表现为汗出色黄染衣，但无黄疸之白睛色黄。

3.遗传方式与类型（包括各亚型）
常染色体隐性 AR
α-地中海贫血：HbBart胎儿水肿综合征，HbH，轻型和静止型
β-地中海贫血：重型，中间型和轻型地中海贫血
4.致病基因定位与克隆，基因功能等
α-地中海贫血：HBA1/2,16p13.3,两组共4个拷贝,各有3个外显子,已报道点突变155种，大片段缺失突变43种，大片段插入突变1种，复杂重排突变4种，共计203种突变，以拷贝缺失突变为主。

β-地中海贫血：p15.5,3个外显子,已报道374种点突变，36种大片段缺失突变，1种大片段插入突变，8种复杂重排突变，共计419种突变，以基因点突变为主。

5.临床表现（病程、照片）
a地中海贫血
1.胎儿水肿综合征：胎盘大而易碎，胎儿全身水肿，轻度黄疸，皮肤可
见出血点，心脏扩大；肺发育不全，胸腺缩小，肝脾肿大，腹水，胸腔及心包内积液，常于 30 ～ 40 周死于宫内， 其胎儿血中均为 HbBart 's ,而无 HbH 、 HbA2 及 HbF 。

2.HbH 病：出生时可无症状，随着年龄的增长出现贫血、黄疸、肝脾肿
大，并因妊娠、感染等加重贫血，骨骼改变轻。

其脐血中可发现含量在 25 ％左右的 HbBart ' s 。

3.轻型：患者无症状，红细胞形态有轻度改变，如大小不等，中央浅染，
异形等，红细胞渗透脆性降低，变性珠蛋白小阳体性，HbA2和HbF含量正常或稍低患儿脐血HbBarts含量为0.034~0.140，于出生后6个月时完全消失。

4.静止型：一般无明显临床表现，红细胞形态正常，出生时脐带血中
HbBarts含量为0.01~0.02，3个月后消失。

β地中海贫血
1.重型：出生数日即可发病，出现贫血、肝脾肿大进行性加重，黄疸，
并有发育不良，其特殊表现有：头大、眼距增宽、马鞍鼻、前额突出、两颊突出，其典型的表现是臀状头，长骨可有骨折。

骨骼改变是骨髓造血功能亢进、骨髓胜变宽、皮质变薄所致。

少数病人在肋骨及脊椎之间发生胸腔肿块，亦可见胆石症、下肢溃疡，如能存活到性发育期则可见月经来潮延迟，第二性征发育不良，常因反复感染而死亡。

另外常见并发症还有急性心包炎、继发性脾功能亢进（可致血小板及白细胞减少）、继发性血色病（可致心、肝、胰及内分泌腺的损害而见心律紊乱、传导阻滞、心衰、糖尿病、性功能发育不良等），见于纯合子β地中海贫血。

2.中间型：轻度至中度贫血，患者大多可存活至成年，其肝脾肿大、面
部改变与骨骼改变均较重型轻。

3.轻型：轻度贫血或无任何症状，发育正常，无面部骨骼改变，一般在
调查家族史时发现。

6.临床诊断与鉴别诊断（包括进展）
1.临床诊断
a地中海贫血
HbBart胎儿水肿综合征最为严重，从胎儿出生起，全身性水肿，腹水，胸膜和心包积液，缺乏ABO或Rh血型相容性，在怀孕22~28周，通过超声波检测，而且在妊娠的13~14周，出现颈背厚度增加，胎盘厚度增加，心胸比
率增加时，该胎儿就疑为a地中海贫血。

胎儿通常会死亡，四个 a-珠蛋白等位基因缺失或功能异常。

HbH：婴儿或儿童有不严重的溶血性贫血和肝脾肿大，就可以疑为此病。

1/3的受累者可能会有轻型骨变，该病患者可以存活到成年，通常，HbH是由于3个a-珠蛋白等位基因功能缺失或异常而引起。

β地中海贫血
重型地中海贫血：婴儿或2岁以下儿童，具有严重的小红细胞性贫血和肝脾肿大，未经治疗的患儿无法正常生长发育，骨髓膨胀以弥补红细胞无效性生成。

中间型地中海贫血：患者贫血较轻，不常输血。

2.鉴别诊断
a地中海贫血
HbBart：与一些免疫系统疾病相关（同种异体免疫溶血性疾病或Rh同种免疫），胎儿心脏畸形，染色体异常，胚胎感染，遗传病，母体和胎盘疾病，水肿胎儿具有较高量的 HbBart，这在其他情况中尚未发现。

HbH：1）小红细胞症，在其他类型溶血性贫血中并不常见。

2）在血红蛋白电泳中，HbH移动速度很快。

3）在红细胞活性染色后出现析出的HbH包含体。

4）缺乏其他遗传性溶血性贫血在形式或酶的变化特征。

a-地中海贫血X连锁的智力障碍：一种罕见的a-地中海贫血，具有显著的颅面特征，生殖器，骨骼，心脏，肾脏和肠异常，身材矮小，发育迟缓，智力障碍，患者通常情况下核型为46，XY。

患者特征：尿道下裂，睾丸未降，生殖器两性畸形，婴儿时发育明显迟缓，一些患儿不能独立行走和讲话，患者无法正常生育。

β地中海贫血
伴随其他症状，极少情况下，β地中海贫血的发生并非由于HBB或位于β-珠蛋白基因簇上，β地中海贫血伴随有其他症状时，分子损害在编码转录因子TFIIH的基因上（着色性干皮病）或位于与X-连锁有关的转录因子GATA-1基因上（X连锁血小板减少症）。

少数情况与纯合子性地中海贫血特征类似
1．罕见的显性β地贫或地贫血红蛋白病会导致异常的，极不稳定的蛋白产物，如果中间型地贫患者父母血液检查正常或者该患者家族有地贫常染色体显性遗传史，患者体内出现异常血红蛋白就应引起怀疑。

HBB序列分析可以作为诊断依据。

2．铁粒幼红细胞性贫血较易诊断。

由于骨髓中环状的铁粒幼红细胞，还
有上升的红细胞浓度，大多数该病患者会有亚铁血红素合成障碍。

3．先天性红细胞增生不良性贫血：HbF量不高，有其他显著特征，例如红细胞前体多核性。

4．一些和HbF有关的后天特征（少而慢性髓细胞样白血病，再生障碍性贫血），即使具有非常明显的血液学特征，或许会误诊为β-地贫。

7.临床实验室诊断（包括进展）
a地中海贫血
血红蛋白分析检查：通过纤维素醋酸盐电泳，HPLC，等电点聚焦，琼脂糖电泳等技术，与a地中海贫血
有关的血红蛋白有下列：
•Hemoglobin A (HbA): 2条 a链 and 2条 链 (a 2β2)
•Hemoglobin H (HbH): 4条β-链 (β4)
•Hemoglobin Bart (HbBart): 4条 -链 (r 4)
•Hemoglobin Portland: 2条 链 and 2条 链 (2 r2)
骨髓检测：极其细微，主要是由于红细胞系统的显著增生，不适合作为诊断a地中海贫血的依据。

放射性标记的患者珠蛋白链的体外合成：
1．胎儿水肿综合征：无法检测到a珠蛋白链
2．HbH：a/链的合成比率为0.44/0.2.
3．a地中海贫血特征携带者：a/链的合成比率为0.6-0.8
4．沉默携带者：a/β链的合成比率为0.8-0.9
外周血标本：Hb Bart胎儿水肿综合征：胎儿出现大的，染色过浅的红细胞和大小不均的红细胞；HbH：患者有小红细胞症，血红蛋白过少，红细胞大小不等，红细胞异形，出现罕见的有核红细胞；携带者有减少的MCV，MCH，RBC形态发生变化，但是没有患者严重。

通常情况下，母红血球观察不到。

β地中海贫血
外周血标本：
患者：小红细胞症，血红蛋白过少，红细胞大小不等，红细胞异形，有核红细胞，母红血球的数量与贫血程度有关，实施脾切除术后，数量会有所增加。

携带者：有减少的MCV，MCH，RBC发生形态变化，但是没有患者严重，母红血球通常观察不到，携带者通常无症状。

血红蛋白分析：醋酸纤维素电泳和DE-52微量色谱法或HPLC鉴别血红蛋白类型和数量，下面是与β地中海贫血有关的血红蛋白：
•Hemoglobin A (HbA): a 2β2
•Hemoglobin F (HbF): a 2 r2
•Hemoglobin A2 (HbA2): a22
血红蛋白电泳和HPLC也可以检测其他与β地中海贫血相关的血红蛋白病。

骨髓检查：不适宜作为诊断患者的依据，要求检查极其细微，因红细胞的大量增加而引起，骨髓/红细胞的比率从正常的3或4转变为0.1，甚至更少。

患者放射性标记的珠蛋白链的体外合成：
β-地中海贫血：β-珠蛋白链完全缺失，和r相比，a /r>2.0;
β-地中海贫血：β-珠蛋白链减少程度不同 引起重型地贫和中间型地贫，a /β和r的比率不平衡与β重型地贫类似。

8.基因或染色体诊断（包括进展）
a地中海贫血
PCR：在缺失位点处使用特定引物来检查a珠蛋白基因（在缺失位点处）检查单独的a-珠蛋白基因（a-地贫基因突变）的缺失和2个在16号染色体上的a-珠蛋白基因的缺失（a-地贫基因突变），引物定位于先征者常见的突变处。

Southern用来检测不常见的或不正常的突变。

地中海贫血
15~18周妊娠或在10~12周绒膜绒毛取样时，从胎儿细胞中提取DNA进行产前诊断，一位受累家庭成员或携带者父母的两个致病等位基因必须在产前诊断前确认。

着床前胚胎遗传学诊断适用于只并基因突变已被确认的受累者或携带者父母双方。

孕妇外周血胎儿细胞分析，经过分析孕妇外周血的胎儿细胞进行产前诊断还有所欠缺，但是正在研究之中。

孕妇血浆胎儿DNA分析，父亲的基因突变可能会导致纯合β地中海贫血基因的不相容性，这种方法未有效地应用在临床上，也在研究之中。

9.遗传咨询
a地中海贫血
以常隐方式遗传，在受孕期间，胎儿水肿综合征患者的每位亲属都有25%的几率患病，50%的几率患a-地中海贫血，25%的几率正常，而且不是携带者。

如果一个有患病可能的亲属没有患病，他或她患a-地中海贫血的几率是2/3。

在受孕期间，血红蛋白H病患者的每位亲属患此病的几率是25%，25%患a-地中海贫血，25%是不是携带者的正常人。

血红蛋白H病患者的每个子女遗传了a-地中海贫血基因或-地中海贫血基因，成为杂合子，家庭成员，家族
成员，以及配子捐赠者都应该做检查。

有a-地中海贫血家族史的夫妻双方应该进行产前诊断，以免生育HbBart产前诊断适用于可能生育HbBart患儿的夫妻，以及其中一方是a-地中海贫血携带者，而另一方的基因状况未知。

β地中海贫血
以常隐方式遗传，受累儿童父母是杂合子，携带一份导致HBB突变的拷贝，杂合子在临床上无症状，但是偶尔也有贫血，携带者经常有轻型地中海贫血。

受孕期间，每个受累者亲属有25%的几率受累，50%成为无症状的携带者，25%是非携带者，如果一个家属未受累，那么他或她成为携带者的几率是2/3，杂合子无临床症状，但偶尔也会有贫血，携带者经常会患轻型地贫（或β地贫），每个先征者的子女从父母那里遗传了一份导致HBB突变的基因拷贝，成为了杂合子。

由于在特定人群中β地中海贫血的高携带率，一位受累者和一位来自高发病地区的配偶生育的子女患β地中海贫血的几率会很大。

鉴于此，对β地中海贫血先征者的配偶进行携带者检查很有必要。

没个先征者父母的亲属有50%的几率成为携带者。

群体筛查：由于HBB突变在特定人群中的高携带率和遗传咨询的适用性，产前诊断，群体筛查正在地中海地区几类患病风险高的特定人群中进行。

携带者检查依赖血液分析，当血液分析显示出β地中海贫血携带者状况时，HBB 的分子遗传检查鉴别致病突变，如果夫妇双方均有HBB致病突变，其子女有1/4几率受累，经过遗传咨询和产前诊断，夫妇可以保证其胎儿不受累。

建立DNA库，为将来使用而储存从白细胞中提取出的DNA，随着人类对检测方法论，基因，突变和疾病的逐渐理解，DNA库还应该储存受累者的DNA，DNA库与表型未确定相关。

10.治疗（包括进展）
a地中海贫血
对于HbBart胎儿水肿综合征，尚无有效的治疗方法，因为该病的严重性和母亲在怀孕期间有并发症（如果胎儿是患者），提倡产前诊断和尽早终止妊娠。

对于HbH患者而言，在发生溶血或再生障碍性危象时偶尔补充红细胞是
很有必要的。

如果脾大或脾功能亢进，可以实施脾切除术。

HbH患者在发热时接受溶血危象监测，对5岁以下，做过脾切除术的儿童提供抗微生物的预防。

先征者的亲属在出生后应及早检查，以便确认其是否含有HbH，从而进行相应的监测。

HbH患者应该避免不合适的补铁及氧化剂药物，如磺胺类药物和抗疟药物。

β地中海贫血
重型β地中海贫血：输血能够改善贫血，抑制红细胞的生成，抑制肠胃对铁的吸收。

输血前有必要进行乙型肝炎接种，实施广泛的红细胞抗原分类，输血治疗可以是Hb浓度在输血前达到95-100g/L。

通常输血每隔2-3周。

中型β地中海贫血：对这类患者的治疗要根据征候，脾切除术和叶酸补充，骨髓外红细胞生成要用放射疗法，输血或者在特定条件下，羟脲可以增加r-珠蛋白链的生成和其他一些机能。

由于肠胃对铁的吸收增加或者由于偶尔的输血，患者或许会发展成铁超负荷。

当血浆铁蛋白浓度超过30g/L时就要实施螯合疗法
11.主要参考文献（克隆基因的原始论文）
1.
3.全民健康网
4.健康血液网。