格列喹酮合成工艺研究

３ ９
１ ３ 实验 步骤 ．
２ １２ 原 料投 料 比对 收率 的影 响 ．． 将 ４ ［ ４４二 甲基－一 ．（ ，一 ７甲氧 基一，一 氧 代 一 １３二 异 喹 啉基 ） 乙基 ］ 苯磺 酰胺 １． 于 ２０ｍ ＭＦ ７５ｇ溶 ５ ＬＤ 中， 然后 加 入 甲醇 钠 ２ ８ｇ搅 拌 至 溶 解 ， 温 至 ． ， 降 ３℃左 右 ， 然后分 别 加入 不 同量 的环 己异氰 酸 酯 ， 按 已定方 法进 行 实 验 ， 究 不 同 的 ４ ［ ４ ４二 甲 研 一 （ ，一
２ １ 单 因素实 验 ． ２ １ １ 反应 时 间对 收率 的影 响 ．． 将 １ ． － （ ， ． 甲基 ＿一 ７ ５ｇ４ ［ ４ ４二 ７ 甲氧 基 ． ， ． １ ３二
３二 氧代 一 喹啉 基 ） － 异 乙基 ］ 苯磺 酰 胺 与 甲醇钠 配
比对 于反应 收 率 的影 响 ， 见表 ３ ．
有 一定 的影 响 ， 大 原料 配 比 ， 率 随 之增 大 ， 增 产 当 原料 配 比 （ －（ ４二 甲 基一一 氧 基一 ，一 氧 ４ ［ ４，－ ７甲 １ ３二 代 一 喹啉 基 ） 异 乙基 ］ 磺 酰胺 ： 己异 氰 酸 酯 ） 苯 环 达 到 １： ． １５—１： ． ｍ ｌｍｏ） ， 率 达 到 最 大 ２ ０（ ｏ： １ 时 产 值， 继续 增 大 原 料 配料 比 ， 率 开 始下 降 ， 虑 到 产 考 配 料 比 的 合 理 性 ， 以 ４［ ４，一 甲 基 ． 氧 所 一（ ４二 甲 基一，一 氧代 一 喹啉 基 ） ｌ３二 异 乙基 ］ 苯磺 酰胺 与 环 己 异氰 酸酯 摩尔 比以 １：． １５—１ ２ ０为佳 ． ：． ２ １３ 甲醇钠 投料 量对 收率 的影 响 ． ．
晶 ， 滤 ， 洗 ， 燥 得 白色 粉 末 ， 点 为 １９— 过 水 干 熔 ７
１２℃ ． ８
基－ 甲氧基．，． ７ 一 １３二氧代． 异喹啉基 ） 乙基 ］ 苯磺酰
胺 与异氰 酸 酯配 比对 于反应 收 率 的影 响 ， 见表 ２ ．
表 ２ 异 氰 酸 酯 投 料 比 对 反 应 收 率 的 影 响 投 料 比 （ ｏ： ｏ） １ １０１Байду номын сангаас ． ２０１： ． ３ ０ ｍ ｌｔ １ ｏ ： ． １５１： ． ２ ５１： ．
在 带 有 搅 拌 器 和 温 度 计 的 四 口瓶 中 加 入 Ｄ ＭＦ， 后将 ４［ ４ ４二 甲基 －一 然 ． （ ，一 ７甲氧 基 一，一 氧 １３二 代 ． 喹 啉基 ） 异 乙基 ］ 磺 酰 胺 加 入 中 ， 拌 ， 后 苯 搅 然 加 入 甲醇 钠 ， 拌 至 溶 解 ， 温 至 ３℃左 右 ， 加 搅 降 滴 环 己异 氰 酸酯 ， 加完 毕 ， 滴 ０℃左 右 再 继 续 反应 至
Ｊｎ． ２ ｌ ａ ０１
文章 编 号 ：０ ７２５ （ ０ ２ ０ － ３ － １０ －８ ３ ２ １ ） １ ０ ８０ ０ ４
格 列 喹 酮 合 成 工 艺 研 究
王晓林 ， 于 璐， 薛健 飞
（ 吉林化工学院 化学与制药工程学院 ， 吉林 吉林 １２ ２ ） ３ ０ ２
摘要 ： ４ ［ ４４ 二 甲基－－ 以 － （ ，－ ７甲氧基 一，－ １３二氧代． 异喹啉基 ） 乙基 ］ 苯磺酰胺 和环 己异 氰酸酯 为原 料经一
［ ］在 合成 格 列 喹酮 时反 应 温 度 控制 在 ０～５℃ ６ ， 时收率 最 高 ， 实 验在 固定 反应 温度 的基 础上 ， 本 通 过 单 因素 实验 考 察 了 反 应 过程 中 甲醇 钠 的用 量 、 环 己异氰 酸酯 用 量 、 应 时 间 ３种 因素对 实验 的 反 影响 ， 并在 此基 础 上进行 了正交 实验 ， 分别讨 论 现
结束 ， 反应液加入适量冰水 ， ｐ 调 Ｈ值为 ９ 静置 ， ，
过滤 ， 水洗 ， 液调 ｐ 值 为 ３ 静 置 ， 滤 ， 洗 ， 母 Ｈ ， 过 水 干燥 得 目标 产 物 ， 产 品用 甲醇 一 粗 氨溶 液 溶 解 ， 过 滤 ， 液 用 甲 醇一 酸 溶 液 调 ｐ 值 为 ３ 静 止 析 母 盐 Ｈ ，
４ ［４，一 甲基 －一 ．（ ４二 ７甲氧 基 一，一 氧 代 一 喹 １ ３二 异 啉基） 乙基 ］ 磺 酰 胺 与 环 己异 氰 酸 酯 经 一 步 缩 苯
合 反应 制得 格 列喹 酮． 图 １ 示 如 所
＋
：
（＿ ｃ ）一
Ｓ ２ 一 Ｏ Ｎ 一
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Ｈ３ ＣＯ ｏ
图 １ 格 列 喹 酮 反 应 方 程 式 收 稿 日期 ：０ １１—２ ２ １．１２
文献标志码 ： Ａ 中 图 分 类 号 ： Ｑ０２— ２ Ｔ ３ ４
格 列 喹 酮 （ ｌ ｕｄ ｎ ） 德 国 Ｂ ｅｒ ｇｒ ｎ ｇ ｑ ｉｏ ｅ 是 ｉ ｏｈｉ ｅ— — ｎ Ｉ
ｇｌ ｉ 公 司 开 发 的 第 二代 磺 酰脲 类 口服 降血 糖 ｅｔ ｍ ｍ 药 ， 主要作 用 机 理 为 刺 激胰 岛 素 分 泌 和加 强 胰 其 岛素 作 用 ¨ 格列 喹 酮 适 用 于单 纯饮 食 治 疗 无 效 ， 的 Ⅱ型糖 尿 病 ， 药 的 特 点 主要 是 代 谢 物 随胆 汁 该 进入 肠 道 系统 后 排 出体 外 ， 只有 ５ 经 肾 由泌 尿 ％ 系统 排 出 ， 肾小 球 滤过 率影 响 弱 ， 物代 谢 可减 受 药 轻 肾脏 负担 ， 适合 肾功能 轻度 损 伤 的病人 ， 一般 患 者耐 受 性 好 ， 副作 用 较 小 ４． 列 喹 酮 治疗 效 果 。格
第２卷 ９
第 １ 期
吉 林 化 工 学 院 学 报
Ｊ Ｕ Ａ ＦＪＬＮ ＩＳ Ｔ Ｕ Ｅ ０ Ｈ ＭＩ Ａ １Ｃ ＮＯ Ｏ Ｙ Ｏ ＲＮ ＬＯ ＩＩ Ｎ ｒ Ｔ ＦＣ Ｅ Ｃ Ｌ Ｉ Ｈ Ｌ Ｇ Ｉ Ｅ
Ｖ０ ． ９ Ｎｏ １ １２ ．
２１ ０ ２年 １月
所 以反 应 时 间以 ４～ ５ｈ为宜 ．
率下降．
２ ２ 正 交实 验 ．
在上述单因素实验的基础上 ， 采用正交实验 进 一 步 考 察 各 因素 对 目的 产 物 产 率 的影 响 ． 见
４ Ｏ
吉
林
化
工
学
院
司 ） 循 环水 式 真空泵 （ＨＺＤ， ， Ｓ — 河南 巩 义市 英 峪 仪 器 厂 ） 直 热 电 热 套 （ Ｍ， 东 鄄 城 华 鲁 有 限 公 ， Ｄ 山
司） 定 时 电动搅 拌 器 （ ７ ０ ， ， ￥ ４ １ 山东 鄄城 华 鲁 有 限
好 的保 护作 用 ， 老 年 或伴 肾功 能轻 中度 障碍 患 是 者安 全有 效 的理 想 口服 降 糖 药 物 』格 列 喹酮 的 ． 合成 国内文 献未 见 公 开 报 道 ， 实 验 以 ４［ ４，一 本 ．（ ４ 二 甲基 ＿一 ７ 甲氧 基一 ，一 氧代 一 喹啉 基 ） １３二 异 乙基 ］ 苯 磺 酰 胺 和环 己异 氰 酸酯 为 原 料 ， 经一 步 反 应 即可 合成 格 列 喹 酮 ， 对 其 结 构 采 用 １ Ｎ 并 Ｈ ＭＲ 谱 和
如下．
将 ４ ［ ４４二 甲基－一 一 （ ，一 ７甲氧基－，一 １３二氧代一 异
喹 啉基 ） 乙基 ］ 苯磺 酰胺 １ ． 溶 于 ２ ０ｍ ＭＦ ７ ５ｇ ５ ＬＤ 中 ， 后分 别 加入不 同量 的 甲醇钠 ， 已定 方法 进 然 按 行 实 验 ， 究 不 同的 ４ ［ ４，－ 甲基 －一 研 ． （ ４二 ７ 甲氧 基一 ， １
表 １ 反 应 时 间 对 反 应 收 率 的影 晌
反 应 时 间／ ｈ ２０ ． ３０ ． ４０ ． ５０ ． ６０ ．
如 表 ３所 示 ： ４ ［ ４ ４ 二 甲基 ＿一 当 ． （ ，． ７ 甲氧基 一 ， １
３二氧 代一 喹啉 基 ） 一 异 乙基 ］ 磺 酰胺 与 甲醇 钠 摩 苯 尔投 料 比达 到 １：． １２～１ １４范 围 内 时 ， 物 收 ：． 产 率 最 高 ， 大 甲醇 钠 的用 量 ， 而 使 反 应 产 率 下 增 反 降， 分析原 因可能 是 随 甲醇 钠用 量 的升 高 ， 反应 体 系碱 性增 强 ， 使副 产物 生成 的量 加大 ， 而导致 收 从
收率／ ％
５ ．６ ７ ．５ ８ ．６ ８ ．１ ７ ．８ ５ ５ ６ ８ ４ ０ ３２ ８ ２
如 表 １所示 ， 应 时间 较短 时 ， 反 反应物 反 应不
完全 ， 产率较低 ， 随反应 时间的延长 ， 产率有所提 高， 当反应时间超过 ５ ｈ时收率反而下降 ， 可能反 应时间过长会导致副反应发生 ， 从而使收率下 降，
步反应合成 目标 产物 格列喹酮 ， 过单因素和正交试 验分别 研究 了反应 中各个 影 响因素 的较佳 反应条 通
件 ， 终确定了一条合成格列 喹酮的较佳工艺路线 ， 最 反应 的总收率平 均为 ８ ．２ ． ５５％
关 键 词： 格列喹酮 ； ［４４二 甲基＿一 ４ （ ，－ ・ ７ 甲氧基一， 二氧代一 １３ － 异喹啉基 ） 乙基 ］ 苯磺酰胺 ； 己异氰酸酯 环
表 ３ 甲醇钠投料 比对反应收率 的影 响 投料 比（ ｌ ｍ １ １ １０１ １２１ １４１ １６１ １８ ｍｏ ： ｏ） ： ． ： ． ： ． ： ． ： ． 收率／ ％ ５ ． ５ ８ ． ８ ８ ．９ ７ ．２ ７ ．６ ３ ６ ２ ４ １４ ６ １ ０７
氧 代一 喹啉基 ） 异 乙基 ］ 苯磺 酰胺 溶 于 ２０ｍＬＤ ５ ＭＦ
优 于二 甲双 胍 和联 用 二 甲双 胍 ， 肾功 能 也 有 良 对
１ 实验部分
１ １ 仪 器 与试 药 ．
所 用试 剂 均为化 学 纯 ， 为 重蒸 馏水 ， 字 熔 水 数 点 仪 （ Ｓ１ 上海 易 测 仪器 设 备 有 限 公 司 ） 电 ＷＲ 一Ｂ， ，
子 分析 天平 （ Ａ ０ ４ 上 海 精 密科 学 股 份 有 限 公 Ｆ ２０ ，
中， 然后 加入 甲醇钠 ２ ８ｇ 搅拌 至溶 解 ， ． ， 降温至
３℃左 右 ， 加 环 己 异 氰 酸 酯 ８ ４ ｇ 滴 加 完 毕 ， 滴 ． ， ０ｏ 右再 继续 反应 ， 定 不 同 的反 应 时 间 ， 已 Ｃ左 设 按
定方 法进 行处 理 ， 究 不 同 的反 应 时 间 对 反 应 收 研 率 的影 响 ， 表 １ 见 ．
收率／ ％
４ ．６ ８ ．２ ８ ．５ ７ ．５ ７ ．６ ８ ｏ １５ ２ １ ９ ８ ４ ２
如 表 ２所 示 ： 种 原 料 的投 料 比对 反 应 产 率 两
２ 结 果与讨论
本 实 验 以 ４ ［ ４， 一 甲基 －一 ． （ ４二 ７ 甲氧 基 ． ， ． １ ３二 氧代 一 喹 啉基 ） 基 ］ 磺 酰 胺 和 环 己异氰 酸 酯 异 乙 苯 为原料 经 一步 反 应 合 成 格列 喹酮 ， 据参 考 文 献 根
基金项 目： 吉林省教育厅科技计 划项 目（０ ７ ７ ） ２０ ３３ 作者简介 ： 王晓林 （９ ９ ） 男 ， １６ 一 ， 山东五 莲人 ， 吉林 化工 学 院副 教授 ， 士 ， 要从 事 中西 药物 的研究 与 开发 方 面 的 硕 主
研 究．
第 １期
王晓林 ， ： 等 格列喹酮合成工艺研究
１ Ｃ ＭＲ谱 进行 了确证 ． ３Ｎ
公 司 ） 电热鼓 风 干燥 箱 （ Ｐ －００ 上海 一 恒 科 ， Ｂ Ｇ９７ Ａ， 技 有 限 公 司 ） 核 磁 共 振 仪 （ Ｒ Ｋ Ｒ Ａ Ｘ５０ ， Ｂ Ｕ Ｅ Ｒ ．０
ＭＨ 德 国 Ｂ Ｕ Ｅ 公 司 ） ｚ ＲＫＲ 等．
１ ２ 实验原 理 ．