海洋抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理_徐娟

2011 年
真菌。目前已从海洋真菌中分离到近 300 种具有抗菌、 抗肿 表明海洋真菌中蕴藏着 瘤及抗病毒等生物活性的新化合物， 许多具有潜在应用前景的活性物质， 是开发新抗菌、 抗肿瘤 药物及其他新药的重要资源
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化学成分具有多样性， 主要为脂类、 甾体、 萜类及含氮类化合 物。近年来许多结构新颖、 活性显著的成分从藻类中被发 现。如 Liu 等
裸腮亚目 阻断细胞周期 动物 细菌 海绵 干扰微管形成 干扰微管形成
海绵 干扰微管形成 海蛞蝓和 溶酶体 藻类 海绵 细菌 干扰微管形成 抑制 PKC 同工酶
从一株芽孢杆菌 （ Bacillus silvestris ） 中分离获得的 2 种
新的肽类化合物， 对小鼠白血病细胞系 P388、 人胰腺癌细胞 3、 7 等细胞系有较强的抑制 系 BXPC人乳腺癌细胞系 MCF－4 －5 作用（ GI50 为 10 ～ 10 μg / ml） 。Whb45 是一株嗜盐芽孢杆
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Squalamine lactate 氨基类固醇 Cemadotin （ mollusc / cya- 肽类 nobacterium 2358） Plinabulin （ NPIZalypsis Tasidotin，Synthadotin （ ILX651） Discodermolide HT1286 Kahalalide F Hemiasterlin （ E7974） Bryostatin 1 二酮哌嗪 生物碱 肽类 多聚乙酰 二肽 环状缩酚肽 三肽 多聚乙酰
“863 ” 中国科学院海洋 子课题； 安徽省优秀青年基金项目 （ 04043051 ） ； 合肥学院科研基金项目 （ 04ky006zr） 。 作者简介 徐娟 （ 1984 － ） ， 女， 山东临沂人， 硕士研究生， 研究方向： 微 Email： juanxu2007613 @ 163． com。 * 通 讯 作 者， 生物生理， 教授， 博士， 硕士生导师， 从事微生物酶学和海洋微生物活 Email： caijingmin@ hfuu． edu． cn。 性天然产物研究， 0516 收稿日期 2011基金项目
表1 Table 1
化合物 Compounds Cytarabine，AraC Trabectedin （ ET743） Soblidotin （ TZT 1027）
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1 1． 1
海洋抗肿瘤活性天然产物主要来源 海洋放线菌 海洋放线菌在抗癌药物的研究方面较
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海洋真菌、 海绵等起步晚， 但有研究表明
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从一株海洋灰绿曲霉菌 （ Aspergillus glaucus ） 中分离获
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得的一种具抗肿瘤活性的新蒽醌衍生物。Parvatkar 等
从
从海绵
海洋真菌土曲霉 （ Aspergillus terreus ） 的发酵液中分离获得 1 种芳香族的丁烯羟酸内酯类， 经体外细胞毒性试验显示具有 抗肿瘤细胞活性。Du 等
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深入， 发现许多属的海洋真菌产生具有新型结构的抗肿瘤物 质， 包括支顶孢属、 链格孢属、 曲霉属、 假头状孢子属、 毛壳 分支孢子菌属、 地霉属、 镰刀属、 青霉属、 盘多毛孢属、 茎 属、 点霉属、 葡萄穗霉属、 帚霉属、 木霉属、 腐质霉属等 真菌已经成为海洋抗肿瘤药物研究的有效资源。 2009 年 Yao 等［14］ 从胶霉属 （ Gliocladium sp． ） 菌的菌丝 体里分 离 得 到 3 种 具 抗 肿 瘤 活 性 的 海 洋 天 然 产 物 Gliocladride A 和 B、 Deoxymycelianamide。Gliocladride A 和 B 是 2 种新的哌嗪2， 560、 二酮类衍生物， 对白血病细胞株 HLU937 和人乳腺癌细胞株 T47D 有细胞毒性， 抑制肿瘤细胞的 IC50 分别为 11． 60、 － 52． 83 μg / ml； Deoxymycelianamide 增殖， 对 U937 细胞的 IC50 为 0． 785 μg / ml。Aspergiolide A 是 Sun 等
MTT 法 检 测 粗 提 物 对 肝 癌 细 胞 菌 （ Halobacillus sp． ） ， Bel7402、 宫颈癌上皮细胞 Hela 等细胞株均有较强的抑制作 IC50 均小于 100 μg / ml［11］。 用， 1． 3 海洋真菌 海洋真菌分为专性海洋真菌和兼性海洋
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安徽农业科学
化学类型 Chemical type 核苷 生物碱 肽类 生物体 Organism 海绵 被囊动物 细菌 鲨鱼 海蛞蝓 真菌 作用机理 Mechanism 抑制 DNA 聚合酶 阻断细胞周期 干扰微管形成 干扰微管形成 干扰微管形成 抑制新生血管 生成 目前状况 Present state 已批准 已批准 Phase III Phase II Phase II Phase II Phase II Phase II Phase I Phase I Phase I Phase I Phase I
目前， 肿瘤仍是威胁人类健康和生命的巨大杀手。据世界 2008 年全球有 760 万癌症患者死亡， 占总死 卫生组织报道 ， 亡人数的 13% ， 全球癌症死亡人数预计将继续上升， 到 2030 年 而 30% 以上的癌症是可以预防的。癌症治疗 超过 1 100 万人， 关键是能找到一种准确遏制癌细胞的治疗 除了预防性治疗外， 措施。寻求新型、 高效、 低毒的抗肿瘤化合物一直是各国科学 海洋天然产物在抗肿瘤、 家努力的方向。在过去的几十年里， 抗真菌、 抗病毒、 抗细菌、 抗炎症、 抗凝血等方面的研究取得了 而海洋抗肿瘤活性物质的研究在海洋天然产物研究 很大进展， 领域一直占据重要地位。目前， 市场上出现很多天然的或天然 有些正处于临床研究阶段（ 表 产物修饰合成的海洋抗癌药物， 1） 。笔者主要就近几年来从海洋微生物（ 真菌、 放线菌、 细菌） 、 海洋植物、 低等无脊椎动物中分离获得的抗肿瘤活性物质及抗 并讨论了海洋抗肿瘤药物研究潜 肿瘤作用机制进行简要综述， 在的挑战和发展趋势。
， 海洋放线菌的代
谢产物中蕴藏着结构较新奇的天然产物， 可为抗肿瘤药物提 供先导化合物， 显示出巨大的发展潜能。海洋物种的多样 性， 预示着丰富的海洋放线菌将是海洋抗肿瘤药物研究的资 源宝库。 2009 年 Maloney 等［4］从一株海洋放线菌（ Saccharomonospora sp． ） 中分离获得一种抗肿瘤活性生物碱 Lodopyridone 3， 116 有细胞毒性， IC50 为 3． 6 μmol / L。 An对结肠癌 HCTgucyclinone 4 是 Pérez 等［5］从一株海洋放线菌（ Saccharopolyspora taberi） 中分离的具有选择性抑制肿瘤细胞活性的化合 F 是 Homann 等［6］ 从一株链霉属 （ Strep物。Indoxamycins Atomyces sp． ） 菌中分离的聚酮类化合物， 29 有中 对结肠癌 HT［7 ］ 等细胞毒性。Ammosamides A 和 B 是 Hughes 等 从一株链
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从蕨藻属（ Caulerpa sp． ） 中分离获得一种具
。随着对海洋微生物研究的
有抗肿瘤活性的藻类色素 Caulerpin， 可抑制缺氧诱导因子 1 （ HIF1） ， HIF1 是一种重要的抗癌药物筛选的分子靶点。 19OD1943ODβ吡喃葡糖基羟基胆甾烯酮和 19β21943N乙酰氨基酸吡喃葡糖基羟基胆甾烯酮是 Lin 等
处于临床研究的海洋抗癌活性天然产物
霉属菌分离获得的 2 种具有抗肿瘤活性的氯化三环吡咯生 物碱， 对多种细胞显示出较强的细胞毒性， 作用靶点是动力 D 是 Hawas 等 蛋白和肌动蛋白。Mansouramycins A［8 ］
Marine natural antitumor products in clinical trials
从链霉
属菌的发酵液中分离获得的具有抗肿瘤活性的异喹啉类化 36 种肿瘤细胞系的细胞毒性分析检测显示， 合物， 这几种化 合物对非小细胞肺癌、 乳腺癌、 黑色素瘤、 前列腺癌细胞有明 显的选择性抑制作用。 1． 2 海洋细菌 海洋细菌大都是从海洋沉积物、 海水、 海 海洋动物体表等分离获得， 其代谢产物中被分离到具有 藻、 抗肿瘤活性的天然化合物。近些年来， 越来越多的海洋细菌 作为活性化合物的来源被报道。 Sivapathasekaran 等［9］发现一株环状芽孢杆菌 DMS2产 15、 HT29 的增殖， 生脂肽类表面活性剂， 抑制结肠癌 HCTIC50 值 分 别 为 80、 120 μg / ml。 Bacillistatins 1 和 2 是 Pettit 等
［15 ］ ［13 ］
。海洋
从红藻（ Peyssonnelia sp． ） 中分离获得的 2 种新的甾醇
2 种化合物对 11 种肿瘤细胞株的增殖均有抑制作 类化合物， MB468 和肺 用， 其中化合物 1 和 2 对人乳腺癌细胞株 MDAIC50 为 0． 71 ～ 0． 91 μmol / L。 癌细胞株 A549 最敏感， 1． 5 海洋低等无脊椎动物 低等的海洋无脊椎动物种类 繁多， 已发现的活性天然产物大多来自海洋棘皮动物、 被囊 动物（ 海鞘） 、 海绵等， 这些化合物主要为萜类、 大环内酯、 含 聚醚类、 甾体类、 多烯多炔等化合物。2009 年 氮类化合物、 Lee 等［24］从热带海绵 （ Reniochalina sp． ） 里发现 2 种新的炔 醇和一个新的 Dihydrothiopyranone， 其中的一种炔醇对肿瘤 Zampella 等 细胞增殖有较强的抑制作用。 同年，
［17 ］
（ Homophymia sp． ） 中分离到 9 种新环缩肽 Homophymines B［26 ］ E 和 A1E1， 均能有效地抑制肿瘤细胞的增殖。Ma 等 从
从一株木霉属 （ Trichoderma sp． ）
海星（ Anthenea chinensis ） 中分离获得一种新的 Polyhydroxysteroidal glycoside， 562、 BEL7402、 U87MG 该化合物对肿瘤 K均有较强的细胞毒性。 2 2． 1 海洋活性天然产物抗肿瘤机理 抑制肿瘤新生血管生成
摘要 对近年来获得的抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理进行简要介绍， 并提出了海洋抗肿瘤药物研究潜在的挑战和发展趋势。 关键词 海洋天然产物； 抗肿瘤活性； 机理 中图分类号 X 145 文献标识码 A 文章编号 0517 － 6611（ 2011） 23 － 13923 － 03 Marine Natural Antitumor Products and Their Antitumor Mechanism XU Juan et al （ College of Life Sciences，Anhui Agricultural University，Hefei，Anhui 230036 ） Abstract The paper briefly introduces the marine natural antitumor products and their antitumor mechanism，and proposes the potential challenges and development tendency of the researches on the marine antitumor drugs． Key words Marine natural products； Antitumor activity； Mechanism
Journal of Anhui Agri． Sci． 2011 ， 39 （ 23 ） ：13923 － 13925 ， 13928 安徽农业科学，
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郑丹丹
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况玲玲
海洋抗肿瘤活性天然产物及抗肿瘤机理
1， 2 2 2* 徐娟 ， 张敏 ， 蔡敬民 （ 1． 安徽农业大学生命科学学院， 安徽合肥 230036 ； 2． 合肥学院环境与生物工程系， 安徽合肥 230022 ）