依达拉奉不良反应回顾分析

依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价（ 依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价（N=854） ）
Stu dy He X D 2 007 Zh an g M 200 7 Cui M 2 006 Son g C J 2 005 Yan g YZ 2 006 Li H J 200 7 Liu Z H 2 007 Chen L 2 00 7 W ang Q C 2 007 Chen LC 20 07 Ov e ra ll
0 (0.00%) 1 (0.92%) 2 (1.83%) 1 (0.92%) 1 (0.92%) 0 (0.00%) 3 (2.75%) 0 (0.00%) 1 (0.92%) 1 (0.92%) 1 (0.92%) 1 (0.92%) 0 (0.00%) 12 (11.01%)
2 (1.92%) 1 (0.96%) 0 (0.00%) 0 (0.00%) 1 (0.96%) 2 (1.92%) 2 (1.92%) 1 (0.96%) 0 (0.00%) 1 (0.96%) 1 (0.96%) 0 (0.00%) 1 (0.96%) 12 (11.54%)
Od ds ratio (9 5% CI ) 2.2 1 ( 0.5 1, 9 .70) 0.5 7 ( 0.1 6, 2 .00) 1.1 3 ( 0.2 4, 5 .37) 1.0 0 ( 0.1 8, 5 .67) 0.8 3 ( 0.2 0, 3 .42)
% W e ig ht 9 .7 26 .2 11 .7 10 .0 16 .6 3 .9 1 .8 7 .6 1 .9 10 .7 10 0.0
依达拉奉不良反应大样本回顾性分析
收集国内正式发表的依达拉奉临床应用文献， 研究目的 收集国内正式发表的依达拉奉临床应用文献， 回顾性分析其不良反应发生情况， 回顾性分析其不良反应发生情况，为其临床应用的安全 性提供证据 检索中国生物医学文献数据库，筛选2005 2005年 方法 检索中国生物医学文献数据库，筛选2005年1月至 2007年12月间所有应用依达拉奉治疗的病例 月间所有应用依达拉奉治疗的病例， 2007年12月间所有应用依达拉奉治疗的病例，分析药物 不良反应的发生率及其表现
2.8 9 ( 0.2 9, 2 8.39 ) 3.2 8 ( 0.1 3, 8 3.32 ) 0.4 8 ( 0.0 4, 5 .63) 7.1 5 ( 0.3 6, 1源自文库42.4 4) 1.0 0 ( 0.1 9, 5 .39) 1.1 8 ( 0.7 0, 2 .00)
.007 02 0
1 O dds ratio
肢体麻痛酸胀11例 肢体麻痛酸胀11例 11 多数经过对症处理后继续应用依达拉奉治疗。
药物不良反应的溯源分析-3 药物不良反应的溯源分析
出血性反应共22例 0.29%） 出血性反应共22例（0.29%） 22
药物不良反应的溯源分析-2 药物不良反应的溯源分析
尿素氮和（ 尿素氮和（或）肌酐升高42例 肌酐升高42例 42 其中7例（0.09%）予停药，1例原有慢性肾功能不全患者出现急 性肾功能衰竭[5]。
参考文献： 5 胡春梅,郭思思,罗 颖. 依达拉奉与东菱克栓酶联合治疗急性脑梗死的临床观察[J].海南医学. 2007, l8(7): 64-65.
必存大样本ADR回顾性分析 必存大样本ADR回顾性分析 ADR
赵
忠
新
第二军医大学附属长征医院
必存®——中国先声药业 ——中国先声药业
首家开发成功的依达拉奉制剂
日本三菱公司开发，2001年6月首先在日本上市 6 第一个作用机理明确的自由基清除剂 中国: 2000年8月开始立项研究（按照新药一类研究） 2001年8月申请临床（国内第一家申报） 2002年5月首家获得SDA《药物临床研究批件》 2003年8月完成临床研究，第一家申报生产 2003年12月31日首家取得SFDA《新药证书》及生产批件 2004年开始在中国投入临床应用
用法： 30mg加人生理 用法： 30mg加人生理 盐水100ml稀释， 100ml稀释 盐水100ml稀释，1次／ 12h 或 2次/日，30min 内静滴完， 内静滴完，连续使用 14～28天 14～28天
药物不良反应的判断标准
对药物不良反应的判断符合以下3个标准： 对药物不良反应的判断符合以下3个标准： 用药后发生 符合该药物不良反应的类型 停药后有所改善
日本早期报道的急性肾功能障碍情况
日本厚生省报道：日本自2001年6月1日销售一年半时间，推测使用 该药的患者人数约295000人（截止2003年12月19日止），重度急性 肾功能不全的病例162例（其中含有因果关系不明的病例），其ADR 为0.0549%。 分析死亡病人发现,患者多为高龄80岁以上，合并消炎镇痛药，伴 有糖尿病、高脂血症，多发生急性衰竭， 相关性分析发现，95%可信区间P>0.05，说明患者的死亡与依达拉 奉没有明显的相关性。
依达拉奉治疗急性脑梗死总体安全性评价 （N=854） ） 10个研究报告了两组的不良事件发生人数，其中依 达拉奉+常规治疗组428例中有37人发生不良事件， 常规治疗组426例中32人发生不良事件。 各研究间没有异质性(χ2=5.20, P=00.817)，固定效 (χ2=5.20, P=00.817) 应meta分析模型结果显示，两组不良事件发生率差 异没有统计学意义[OR=1.18, 95%CI(0.70,2.00), P=0.536 ]。 可以认为依达拉奉+常规治疗组不良事件发生率和常 规治疗组相同。
依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害（蛋 依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害 白尿 肌酐升高 尿素氮升高）的评价（N=297） 的评价 ）
Odds r atio Study He XD 2007 Cui M 2006 Song CJ 2005 Liu ZH 2007 W ang QC 2007 Overall (95% CI) % W eight 8.8 65.2 8.5 8.5 9.1 100.0
3.09 ( 0.12, 78.55) 0.88 ( 0.19, 4.00) 3.15 ( 0.12, 82.16) 3.28 ( 0.13, 83.32) 2.94 ( 0.12, 73.95) 1.65 ( 0.57, 4.79)
.012001
1 Odds ratio
83.3200
药物不良反应的溯源分析-1 药物不良反应的溯源分析
研究设计
入选患者
469篇文献 涉及药物不良反应文 献169篇（其中RCT 文献155篇）
依达拉奉治疗组：7478例
对照组：9362例
研究对象构成比
蛛血 颅脑外伤 其它 0.90% 4.45% 1.40% 脑出血8.50% 脑出血
缺血性卒中 87.74%
研究设计
依达拉奉为添加治疗药物 依达拉奉为添加治疗药物 合并用药分别包括： 合并用药分别包括：拜 阿斯匹林、降纤酶、巴 阿斯匹林、降纤酶、 曲酶、东菱克栓酶、 曲酶、东菱克栓酶、纤 溶酶、低分子肝素、 溶酶、低分子肝素、奥 扎格雷钠、胞二磷胆碱、 扎格雷钠、胞二磷胆碱、 血塞通、脉络宁、 血塞通、脉络宁、低分 子右旋糖苷、复方丹参、 子右旋糖苷、复方丹参、 维脑路通、甘露醇、 维脑路通、甘露醇、甘 油果糖等
% W eight 8.1 35.2 7.8 23.5 8.7 8.4 4.2 4.1 100.0
2.06 ( 0.18, 23.88) 0.44 ( 0.08, 2.38) 2.11 ( 0.18, 25.35) 0.69 ( 0.11, 4.43) 1.91 ( 0.17, 21.43) 1.00 ( 0.06, 16.76) 5.00 ( 0.23, 107.01) 3.10 ( 0.12, 79.04) 1.23 ( 0.57, 2.68)
142 .435
依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安 全性评价（N=584） ） 8个研究报告了两组转氨酶升高的人数，其中 依达拉奉+常规治疗组295例中有15人发生不良 事件，常规治疗组289例中12人发生不良事件。 各研究间没有异质性(χ2= 3.42, P= 0.843)，固 (χ2= 0.843) 定效应meta分析模型结果，两组转氨酶升高发 生率差异没有统计学意义[OR=1.23, 95%CI(0.57,2.68), P=0.595]。 可以认为依达拉奉+常规治疗组转氨酶升高发 生率和常规治疗组相同。
国内II期临床研究 国内 期临床研究
吕传真等国内II期临床多中心的随机双盲对照试验， 依达拉奉组和安慰剂组分别是109例与104例患者 依达拉奉可能有关联的副作用：梗塞后出血，肺 栓塞，转氨酶升高，头昏头疼，皮疹等。 该实验发现依达拉奉组的不良事件发生率为3.5％, 安慰剂组发生率为3.5％,两组无统计学差异。
.009345
1 Odds ratio
107.006
依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害（蛋 依达拉奉治疗急性脑梗死对肾功能损害 白尿 肌酐和尿素氮升高）的评价（N=297） 的评价 ） 5个研究报告了肾功能损害的人数，其中依达拉奉+ 常规治疗组149例中有10人发生不良事件，常规治 疗组148例中6人发生不良事件。 各研究间没有异质性(χ2= 1.26, P= 0.868)，固定效 应meta分析模型结果两组转氨酶升高发生率差异没 meta 有统计学意义[OR=1.65, 95%CI(0.57,4.79), P= 0.353]。 可以认为依达拉奉+常规治疗组肾功能损害发生率 和常规治疗组相同。
谷丙和（ 谷丙和（或）谷草转氨酶升高191例 谷草转氨酶升高191例 191
其中38例（0.51%）因明显升高而停用依达拉奉，12例(0.16%) 给予保肝药物治疗后改善。无引起急性肝功能衰竭病例报道。
皮疹、皮肤瘙痒84例 皮疹、皮肤瘙痒84例 84
其中10例（0.13%）予停药和（或）对症治疗后改善。
依达拉奉在中国的临床试验情况
中国：最早于2003年8月完成 依达拉奉注射液（必存）治疗急性脑梗 死的随机、叠加对照、多中心临床试验 (Ⅱ期临床试验)
研究单位： 吕传真 (复旦大学附属华山医院) 赵忠新 (上海长征医院) 狄 晴 (南京医科大学附属脑科医院) 丁新生 (南京医科大学第一附属医院） 黄鉴政 (浙江大学医学院附属第二医院)) 统计单位： 苏炳华 (上海第二医科大学)
依达拉奉药物不良反应发生率
药物不良反应 转氨酶升高 皮疹 尿素氮或（和）肌酐升高 胃肠道反应 静脉穿刺局部红肿 皮肤瘙痒 心律失常 肢体麻痛酸胀不适 梗死性出血 皮下淤血淤斑 头痛 轻度发热 硬膜外血肿 心力衰竭 磷酸肌酸激酶升高 上消化道出血 血尿 头皮血肿 合计 ADR例数 例数 191 72 42 19 15 12 11 11 9 8 5 3 2 2 1 1 1 1 406 发生率 2.55% 0.96% 0.56% 0.26% 0.20% 0.16% 0.15% 0.15% 0.12% 0.11% 0.07% 0.04% 0.03% 0.03% 0.01% 0.01% 0.01% 0.01% 5.43%
顾学兰, 丁新生, 狄晴, 等. 依达拉奉注射液治疗急性脑梗死的临床疗效评价[J]. 中国新药 与临床杂志.2005,24(2):113-116.
期临床不良事件与不良反应（ 国内 II 期临床不良事件与不良反应（N=213） ）
治疗组 死亡 再次中风 梗死后出血 肺栓塞 房颤 头昏头痛 转氨酶升高 尿路感染 蛋白尿 皮疹 肢体酸痛 咳嗽 体温升高 合计 对照组 相关性 无关 无关 可能无关 可能无关 无关 可能无关 可能有关 无关 无关 可能有关 无关 无关 无关
依达拉奉治疗急性脑梗死对转氨酶影响的安全 性评价（N=584） ）
Odds r atio (95% CI)
Study He XD 2007 Cui M 2006 Song CJ 2005 Yang YZ 2006 Li H J 2007 Chen L 2007 W ang QC 2007 Chen LC 2007 Overall