多奈哌齐的药理作用及其临床应用研究进展_徐学君

多奈哌齐的药理作用及其临床应用研究进展

徐学君,徐德琴,汪骏

(武警安徽省总队医院药剂科,安徽合肥230041)

关键词:多奈哌齐;阿尔茨海默病;血管性痴呆;药理作用;临床应用

多奈哌齐(D onepezil)为六氢吡啶类氧化物,是第二代特异的可逆性中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂[1],近年来,随着对其药理作用研究的不断深入,其临床应用得到了拓展。本文就其药理作用的研究和临床应用概况综述如下。

1药理作用

1.1胆碱酯酶的抑制作用多奈哌齐具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制作用,选择性强,作用时间长。口服给予多奈哌齐后可剂量依赖性地抑制脑内胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解作用,但对心脏和小肠的乙酰胆碱酯酶活性无明显影响,体外试验结果表明,多奈哌齐对胆碱酯酶的抑制作用是丁酰胆碱酯酶的1000倍,对大脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用强于对血浆中乙酰胆碱酯酶的抑制作用,在脑内多奈哌齐的浓度是血浆内浓度的6~8倍[2]。由于多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性,抑制酶的活性持续时间长且没有外周作用,能够提高中枢神经系统,特别是大脑皮质和基底节神经突触中乙酰胆碱浓度,从而改善认知功能。动物实验显示,对于低灌注大鼠,多奈哌齐治疗组大鼠胆碱酯酶浓度较模型组显著下降(P<0.05);多奈哌齐治疗组大鼠额叶皮质及海马区胆碱酯酶阳性纤维密度较模型组大鼠显著降低(P< 0.05)[3,4]。将聚集态的B-淀粉样蛋白(A B)25~35分别缓慢注射入阿尔茨海默病(A lzhei m er.s D isease,AD)模型组和盐酸多奈哌齐组老年大鼠左侧侧脑室中,对照组注入等容积的生理盐水,测定血清胆碱酯酶活性,模型组较对照组血清乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶活性增高(P<0.05),盐酸多奈哌齐组乙酰胆碱酯酶活性下降(P<0.01)、对丁酰胆碱酯酶的活性影响不大[5]。

1.2改善脑血流正电子计算机断层扫描发现,血管性痴呆(V ascu lar Dem entia,V aD)患者的脑血流呈现以额叶为中心的弥漫性低下。对V a D患者进行O

2

-PET检查并与正常老年人比较显示:V aD患者各皮质脑血流、脑氧代谢均低下,以额叶最为显著[6]。多奈哌齐可使脑血流量全面增加,最明显的区域在额叶[7]。H ati p等[8]报道,多奈哌齐可使受损的脑组织作者简介:徐学君,男,硕士,主任药师,主要从事医院药事管理和临床药学工作,E-m ai:l xx j chn@163.co m 局部脑血流量增多,延缓或阻止胆碱能神经元变性、坏死。1.3降低NR1的表达,提高海马NR2B的表达N-甲基-D-天门冬氨酸(NM DA)受体在中枢神经系统具有重要的生理和病理学作用。它既与短时学习记忆的形成密切相关,又可以产生兴奋性氨基酸毒性作用导致神经元丢失。分布在海马的NM DA受体亚单位主要是R1(NM DAR1,NR1)和R2B (NM DAR2B,NR2B),NR1亚单位是NM DA受体的功能单位,是Ca2+通道的主要调节者,C a2+含量的增加是激活内源性核酸内切酶而降解DNA的先决条件,是细胞凋亡的启动因素。NR2B是NM DA受体的2型亚单位,在突触可塑性和学习记忆中扮演重要的角色,NR2B在调控神经元生长和迁移方面也具有重要作用。采用对受试大鼠双侧颈总动脉反复夹闭、再通,并腹腔注射硝普钠的方法制备模型,用多奈哌齐溶液灌胃,Y-型迷宫试验观察其行为学改变,用免疫组织化学技术观测大鼠海马神经元NR1、NR2B的表达变化。结果多奈哌齐组大鼠海马CA1区NR1表达明显降低,与模型组比较有显著性差异(均P<0.01),与假手术组比较差异无显著性;NR2B 表达较模型组明显增高(P<0.01),与假手术组比较无显著性差异。多奈哌齐有可能通过降低NR1的表达,提高海马NR2B的表达,从而改善拟血管性痴呆大鼠的学习、记忆成绩[9]。

1.4保护海马神经元实验结果表明,多奈哌齐可通过调整代谢和恢复功能,防治原代神经元损伤[10]。脑缺血后NM DA 受体的数量及Ca2+内流明显增加,增加的程度与海马CA1区锥体神经元死亡程度有密切关系,脑内最重要的保护系统是谷胱甘肽(GS H)系统[11]。采用双侧颈总动脉反复夹闭、再通,并腹腔注射硝普钠法制备模型,药物组用多奈哌齐溶液灌胃,用Y-型迷宫试验观察其行为学改变,用免疫组织化学技术观测大鼠海马神经元NM DAR1的表达变化,用DTN B法及紫外分光光度法测定谷胱甘肽过氧化物酶(G S H-PX)、过氧化氢酶(CAT)的活力。结果多奈哌齐组大鼠海马CA1区NM DA R1表达明显降低,与模型组比较有显著性差异(P<0.

01);GS H-PX、CAT的活力较模型组增高,与假手术组相比无显著性差异(均P>0.05);多奈哌齐组大鼠学习记、忆成绩优于模型组(P<0.01)。实验结果表明多奈哌齐通过降低NM DA R1的表达,提高GS H-PX、CAT活力而保护V aD大鼠海

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(收稿日期:2008-11-27)

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