舒尼替尼

《分子设计与化工产品工程》结课论文
--读《舒尼替尼药效的分子机制及未来临床应用》有感摘要舒尼替尼，一种治疗肾癌、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、肝癌新药，是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有强大的抗血管生成和抗肿瘤作用。

抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。

关键词舒尼替尼肿瘤治疗分子设计合成方法
Abstract Sunitinib, a treatment for kidney cancer, gastrointestinal stromal tumor, non-small cell lung cancer, liver cancer new drugs, is a multiple targets tyrosine kinase inhibitor, has the formidable antiangiogenic and antitumor function. Restrain receptor tyrosine kinases is considered by blocking tumor growth of blood and nutrients needed to supply and "starved to death" tumor and has also kill the tumor cell activity, namely sunitinib has combined the supply blood to the tumor cells to suspend the antiangiogenic tumor cells and direct attack anti-tumor the two mechanism.
Keywords Sunitinib cancer treatment molecular design synthesis method
Contents
1 Introduction
2 The introduction of molecular design
3 The general situation of the research and development company
4 Synthesis methods
4.1 Intermediates synthesis
4.2 Sunitinib synthesis
5 Clinical research
6 The conclusion
1.概述
舒尼替尼（Sunitinib，Sutent），化学名为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-L-苹果酸盐(1：1)。

是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。

化学式如下：
图1舒尼替尼化学式[1]
Fig.1 sunitinib patent[1]
舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。

舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。

舒尼替尼的上述适应证已在美国获得了FDA授予的“快通道”审批地位。

舒尼替尼的特点为：能抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给；显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征；广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤；依从性好、不良反应轻、口服方便。

2.分子设计介绍
近年来，随着对其分子生物学机制的深入了解，大量研究表明，酪氨酸激酶受体(TKR)与肿瘤细胞的异常生长相关；TKR异常激活后可刺激肿瘤发展的通路，包括增殖、分化、运动、细胞凋亡等各方面。

以TKR抑制剂(TKI)为代表的肾细胞癌的分子靶向治疗(molecularly targeted therapies，MTrs)业已成为当前的主要研究热点之一。

目前已开发且进入临床的MTYs药物有6种，即索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、西罗莫司脂化物(Temsiroli．mus)、依维莫司(Everolimus)和帕唑帕尼(Pazo．panib)，其中索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)已在中国上市。

激酶抑制剂是癌症治疗的一个新的模式。

本文介绍的舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其具有强大抗血管生成和直接的抗肿瘤活性的能力。

其疗效已被证明可以用于肾细胞癌（癌）和胃肠道间质肿瘤（瘤）。

血管内皮生长因子包括：受体（通常称为血管内皮生长因子），vegfb到vegfe，胎盘生长因子1（plgf1）和plgf2。

血管内皮生长因子配体通过几个不同的受体酪氨酸激酶影响血管生成。

癌症细胞的肿瘤血管生成是在一个血管生成平衡实现血管生成的肿瘤微环境下，其特点是促血管生成因子水平的提高和/或抗血管生成因子的下降。

自分
泌和旁分泌活化vegfrs的具体亚型血管内皮生长因子导致肿瘤不断生长，血管内的异常结构和功能与不规则血流量。

异常的肿瘤血管无法做到最佳的供应氧气和营养物质，这更加促进肿瘤的快速增长—结果是局部性坏死缺氧，这反过来进一步刺激血管生成。

舒尼替尼苹果酸盐是一种可以抑制多种参与肿瘤生长，血管增生以及肿瘤转移的受体酪氨酸激酶(RTKs)的小分子。

舒尼替尼对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、FMS样酪氨酸激酶(FLT3)、集落刺激因子受体1(CSF-1R)和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，且其主要代谢产物的抑制效果与原药相当。

舒尼替尼可以抑制多种受体酪氨酸激酶(PDGFRβ，VEGFR2和KIT)的磷酸化，证明其在一些癌症实验模型中可抑制肿瘤的生长和抑制癌细胞转移。

体外研究表明，舒尼替尼可抑制受体酪氨酸激酶(PDGFR，RET或KIT）表达异常的肿瘤细胞的生长；体内实验表明，舒尼替尼对PDGFRβ-和VEGFR2-依赖性肿瘤血管增生具有抑制作用[1]。

舒尼替尼可能代表了新一轮靶向疗法的问世，它既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的。

舒尼替尼已于2005年8月在美提出了新药申请；同年9月又向欧美药政当局提交了批准申请。

辉瑞公司目前正在等待欧美批准舒尼替尼用于标准治疗无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肾细胞癌患者。

Ⅲ期临床试验证实，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。

舒尼替尼也已在用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤等的Ⅱ期临床试验中显现出令人鼓舞的结果。

舒尼替尼现正在进行单用或合用其他抗肿瘤药物用于治疗许多其他类型实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等的大量研究【2】。

3.研发公司概况
舒尼替尼是由Sugen公司和辉瑞公司研制的，美国辉瑞制药有限公司是拥有150余年历史的世界著名的研究开发型跨国制药企业，多次被美国《财富》杂志评为全球最受推崇的医药公司，其营销网遍及全球150多个国家和地区。

公司始终恪守“关爱生命，辉瑞使命”的承诺。

1989年辉瑞来到了中国，并在大连合资成立了大型现代化的辉瑞制药有限公司，为中国市场带来最优质创新的药品，使中国人民能够享受更健康、更有活力的生活。

辉瑞公司为人类及动物的健康发现、开发、生产和推广各种领先的处方药以及许多世界最驰名的消费产品。

其创新的、具有高
附加值的产品不但改善了世界各地患者的生活质量，而且使他们生活得更长寿、更健康和更有活力。

新辉瑞公司包括三个业务领域：医药保健、动物保健、以及消费者保健品。

4.合成方法
舒尼替尼(1)是苹果酸舒尼替尼的游离碱，其合成过程中有一关键中间体2，3-二氢-5-氟-2-吲哚酮(2），首先介绍这一关键中间体的合成。

4.1中间体的合成
图2中间体的合成路线图【3】
Fig.2 The synthetic route map of the
intermediates【3】
①5-氟吲哚(3)与吡啶、溴素及溴化氢形成的三溴化吡啶绘(4)反应得5-氟-3，3-二溴-2-吲哚酮(5)，5再经钯催化氢化脱溴得2。

②4一氟苯胺(6)和次氯酸叔丁酯(7)作用后，与2-甲硫基乙酸乙酯(8)环合得2，3-二氢-5-氟-3-甲硫基-2-吲哚酮(9)，9~Raney 镍氢化得2。

③邻硝基苯乙酸(10)经还原后环合得N-羟基-2，3-二氢-2-吲哚酮(11)，l1经氟化试剂DAST(三氟化二乙胺基硫，l2)氟代得2。

④5-氟靛红(13)经水合肼还原得2。

⑤2，4-二氟硝基苯(14)在强碱作用下与丙二酸二甲酯反应得2-(5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(15)，15经钯催化氢化后环合得2，3-二氢。

5-氟-3-甲氧羰基-2-吲哚酮(16)，3-位酯基水解后脱羧得。

15也可与LiC1作用脱酯得5-氟-2-硝基苯乙酸甲酯
(17)，17经铁粉还原闭环得2。

⑥5-氟-2-甲基苯胺(18)经(Boc)2O保护氨基得N-(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酸叔丁酯(19)，19经异丁基锂作用，通入CO得5-氟-2-(叔丁氧甲酰胺基)苯乙酸(20），20在酸性条件下脱氨基保护基并环合得2。

4.2 舒尼替尼的合成
①乙酰乙酸叔丁酯(21)在亚硝酸钠和乙酸作用下肟化得22，22的肟基还原为氨基后与乙酰乙酸乙酯(23)环合得吡咯化合物24。

酸性条件下选择性水解、脱羧，得25，25在P0Cl3和DMF作用下在5-位引入醛基
图3 舒尼替尼的合成路线图【3】
Fig.2 The synthetic route map of the intermediates 【3】
得26，26在碱性条件下水解得5-醛基-2，
4-二甲基-1H 吡咯-3-羧酸(27)。

也可以由24直接经原甲酸三乙酯和三氟乙酸作用得26，再水解得27。

27与2经羟醛缩合得3O ，再与N ，N-二乙基乙二胺(28)进行酰胺化反应得I 。

27也可先与28进行酰胺化得过渡态29后与2缩合得1。

也可由23经亚硝酸钠和乙酸肟化，再经还原后闭环得吡咯化合物31，再经选择性水解得32后于酸性条件下脱羧得25。

二乙烯酮(33)与28反应得到34，与22进行环合得吡咯化合物35，酸性条件下水解脱羧得36，36依次与氯甲烯基二甲基氯化铵(37)和2反应得1。

35也可在原甲酸三乙酯和三氟乙酸作用下将叔丁酯直接转化为醛基得38，再与2进行羟醛缩合得1。

5. 临床研究
对312例癌细胞已发生转移或对甲磺酸伊马替尼耐受胃肠道间质瘤患者的研究中，
在肿瘤进展时间(TTP)和无进展生存期(PFS)方面，舒尼替尼显著优于安慰剂，其中舒尼替尼组TTP 为27．3周，安慰剂组TTP 为6．4周；舒尼替尼组PFS 为24．1周，安慰剂组PFS 为6．0周。

说明舒尼替尼能延缓胃肠道间质瘤的生长速度。

对750例转移性肾细胞癌的临床试验显示，舒尼替尼更能有效阻止疾病进展，并能缩小肾细胞肿瘤的尺寸，治疗效果优于干扰素(免疫疗法)。

舒尼替尼组患者中位PFS 达到11个月，而a 一干扰素治疗组的中位PFS 只有5个月；舒尼替尼的客观缓解率(ORR)是干扰素的5倍(28％：5％)。

舒尼替尼的总体耐受性好，中
断治疗率低于干扰素。

另外，对其他工期和Ⅱ期临床试验中使用过舒尼替尼的患者随访数据显示，患者的总生存时间已延长至20个月，大大超过预期时间[1]。

在治疗非小细胞肺癌方面，一项Ⅱ期试
验显示，对化疗无效的晚期非小细胞肺癌（NSCLC ）患者，舒尼替尼单药治疗能缩小
肿瘤或阻止肿瘤生长，提示其有望在肺癌治疗中占一席之地。

既往接受过治疗的患者接受舒尼替尼连续给药方案治疗时，安全性可接受。

同时有初步的有效性证据：1例PR,中位PFS 12.1周。

在治疗治疗肝细胞癌方面，有研究者设计了一个Ⅱ期临床试验来评估舒尼替尼治疗进展期肝细胞肝癌（HCC）的有效性和毒性。

结果显示，在密切监护下，患者接受目前的剂量（37.5 mg口服，每天一次治疗，连用4周休息2周，6周为一个周期）是安全的。

初步观察到抗肿瘤活性证据，并且治疗后血管源性参数及血中标志物发生了改变【4】。

6.结论
舒尼替尼作为一个高选择性多靶点小分子蛋白激酶抑制舒尼替尼剂，同时具有抗血管生成和抗肿瘤增殖的作用，在体外试验中显示出广谱的抗肿瘤活性舒尼替尼，舒尼替尼在临床试验中对多种形式的肿瘤的舒尼替尼治疗结果也令人鼓舞舒尼替尼，舒尼替尼同时舒尼替尼克服了其它肿瘤靶向药物舒尼替尼治疗的耐药性舒尼替尼，舒尼替尼在肿瘤治疗方面向前迈出了重要一步。

参考文献
【1】中国医科大学学报（中文期刊）【2】戴媛媛，汤致强.新型多靶点蛋白激酶抑制剂——舒尼替尼.中国医学科学院肿瘤医院，北京.（论文）
【3】方正，韦萍，杨照.中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2007，38(11)（中文期刊）【4】吴晶，秦叔逵.临床肿瘤学杂志2009年9月第l4卷第9期Chinese Clinical Oncologv，Sep．2009，V o1．14，No．9（中文期刊）。