垂体生长激素瘤的诊断与治疗-

葡萄糖抑制后GH < 1ng/ml，IGF-1水平正常 1年后随访
改善受损的心脏功能，未完全恢复

部分患者前列腺缩小
睡眠呼吸暂停改善 垂体术后未缓解 用药 控制肿瘤首选？
肢端肥大症症状改善
头痛、出汗、关节痛 75%

垂体肿瘤缩小 30-50%
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
N ENGL J MED 2006;355:2558-73
手术治疗----适应人群

有视力丧失和复视等严重压迫症状者，需急诊手术
药物治疗效果不佳者，手术可能增加药物疗效
初始伴有气道阻塞、心肌病、严重高血压、未控制
的糖尿病等不能耐受手术情况，经过药物控制病情
稳定，适合手术者
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
Melmed S.N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573 COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
生化诊断指标

其他试验
TRH 兴奋GH试验 GHRH兴奋GH试验 GHRH水平测定 特异性50%
对异位原因有益
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
生长激素测定影响因素

生长激素脉冲式分泌的特性及对睡眠的敏感性 年龄和营养状态的影响 生长激素测定方法的差异、缺乏统一的质控标准 重复性差 方法间差异大

推荐用重组的人生长激素作为校正的参照
N ENGL J MED 2006;355:2558-73
生化诊断指标


胰岛素样生长因子-1(IGF-1)
GH ﹤0.04ug/L(0.04ng/ml) 可除外肢端肥大症
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202 中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会
手术治疗----技术和方法的进步


新的器械 更好视野和操控性的手术内窥镜 影像介导和定位仪器 ：高分辨率MRI 以计算机定位为基础的MRI或 CT手术前时时追踪 模拟系统 术中MRI 手术方法 微创： 经唇或经鼻
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生长抑素类似物作用机制
N ENGL J MED 2006;355:2558-73
药物治疗—生长抑素类似物
J C I 2009;119(11):3189-3202
生长抑素类似物---有效性和副作用

有效性 短效制剂（>3次/日 皮下注射）
最大抑制作用在2小时内，持续6小时 50-70% 患者GH和IGF-1 水平下降 41-67% 患者IGF-1 水平恢复正常

肿瘤体积 手术前GH的水平
非侵袭性微腺瘤 小于45ng/ml
手术者的经验及其手术团队 经常全程实施手术者
合格的垂体外科医生的标准


曾经实施100例以上垂体手术
每年实施20例以上垂体手术
手术团队包括来自内分泌、神经病理和肿瘤放疗方 面的专家
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患结肠癌风险增加2倍
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肢端肥大症的危害


高致死率 1.48
高血压 高血糖或糖尿病 心脏病 睡眠呼吸暂停 高GH（>2-2.5ug/L)、大龄、长病程、高血压 死亡 率高 高IGF-1死亡率高 独立预测因素： GH >IGF-1
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生长抑素类似物---适应人群

手术禁忌或拒绝手术者 手术、放疗后有肿瘤残留，血GH、IGF-1高 术前用药，缓解代谢症状，减少手术风险
与放射治疗同时使用
并发症治疗
中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会
生长抑素类似物---有效性和副作用

不良反应
短暂的腹部部痉挛
吸收不良性腹泻
肢端肥大症的危害
高致病率和致死率

生长激素（GH） 过度分泌导致的代谢后果

生长激素瘤体直接压迫作用
肢端肥大症的危害



高致病率
头颅局部受压：头痛、视野缺失、颅神经麻痹 （80%）
骨骼畸形：大关节和骨关节病(70%) 心脏结构和功能变化：心律失常、高血压、瓣膜病（60%） 呼吸功能障碍：睡眠呼吸暂停综合征（50%） 肿瘤：有争议
生化诊断指标


口服葡萄糖抑制GH试验(75 g OGTT)
应用40余年，诊断的金标准 口服75 g 葡萄糖 0，30，60，90，120 分钟采血 测定GH水平
判定标准：有争议 常用 GH > 1ng/ml 提示肢端肥大症 需结合IGF-1水平 GH 应 < 0.3 ug/L(0.3ng/ml), 否则漏诊25%
胆囊淤积或胆囊结石

价格昂贵
注射前需要 meticulous reconstitution？
需要医师-护理团队的监护
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生长激素受体拮抗剂作用机制
关节炎 保留垂体功能，恢复肿瘤导致的垂体功能减退 预防肿瘤复发 获取组织用于病理和学术研究

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手术治疗----优势

迅速降低GH水平 可能“治愈”垂体肿瘤
定位诊断
目的：了解垂体GH瘤的大小和腺瘤与邻近组织的关系


增强核磁共振(MRI): 垂体病变（﹥2mm）
计算机断层扫描(CT):肺部、腹部等异位病变 核素标记的奥曲肽扫描：异位病变 PET-CT: 转移的恶性病变
病理诊断

病理类型： 致密颗粒型 稀疏颗粒型 ＞50岁成人多见、生长缓慢 青少年多见


生长激素（GH）
正常人脉冲式分泌，昼夜节律 0.6ng/ml ~ 60ng/ml
肢端肥大症患者 多数显著升高 ,节律缺失 范围大 1ng/ml ~ > 100ng/ml 部分患者 GH水平低，但IGF-1水平仍高，提示肿瘤存在 术后1/3 患者最低GH≤1ng/ml， IGF-1水平高




尽可能地保留垂体内分泌功能，已有腺垂体能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗。
中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会
内容:
1、生长激素的调控
2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征
3、肢端肥大症的诊断指标分析
4、肢端肥大症的治疗选择
5、肢端肥大症的随访策略
治疗方式



Melmed S. N ENGL J MED 2006,355;24:2558-2573 COOK D M,et al.ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
肢端肥大症流行病学
延误诊断 7-10 年 诊断科室: 内科医生 40% 眼科 口腔科 妇科 风湿科 呼吸科
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肢端肥大症临床特征
N ENGL J MED 2006;355:2558-73
肢端肥大症诊断


显著的临床特征
生长激素异常分泌所致生化改变 病变定位
内容:
1、生长激素的调控 2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征
3、肢端肥大症的诊断指标分析
4、肢端肥大症的治疗选择
5、肢端肥大症的随访策略
生化诊断指标
3、肢端肥大症的诊断指标分析 4、肢端肥大症的治疗选择
5、肢端肥大症的随访策略
J C I 2009;119(11):3189-3202
肢端肥大症流行病学
发病率：3/百万人年（Melmed S ，2006） 3-4/百万人年（Cook DM，2004） 患病率：60/百万 > 95% 为生长激素瘤
手术治疗
经蝶窦： 经鼻、经唇
开颅
首选
常用
少用


药物治疗
生长激素受体拮抗剂
多巴胺受体激动剂
一线方案
生长抑素类似物（或生长抑素受体配体，SRL ）

放射治疗
二线方案
手术治疗----目的


恢复正常GH分泌和IGF-1水平
解除压迫，恢复受累神经功能：如视神经受压和头痛
缓解合并症，如睡眠呼吸暂停、心肌病变、高血压、
长效制剂（1次/14-28天 肌肉注射） 作用与短效相似，更稳定，顺应性提高 奥曲肽对致密颗粒型生长激素瘤效果更佳
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225



生长抑素类似物---有效性和副作用
生长激素和泌乳素混合细胞瘤 （25%）
嗜酸干细胞腺瘤
多激素分泌细胞腺瘤
N ENGL J MED 2006;355:2558-73 中国肢端肥大症诊治规范 中华医学会内分泌和神经外科学分会
N ENGL J MED 2006; 355:2558-73
治疗目的

将血清GH 水平控制到随机GH 2.5ug/L, 口服葡萄糖负 荷后血清GH≤1ug/L; 使血清IGF-1水平下降至与年龄和性别相匹配的正常范 围内; 消除或者缩小垂体瘤并防止其复发; 消除或减轻临床症状及并发症,特别是心脑血管、呼吸 系统和代谢方面的紊乱；

对于浸润性或威胁重要器官不能缓解的肿瘤,手术
可使瘤体缩小、解除压迫,为下一步放射治疗和药
物治疗打下基础

可获取组织,用免疫组化、微结构分析和其他神经 分子病理技术，明确病变的性质
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
肢端肥大症的诊治进展
内容:
1、生长激素的调控
2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征
3、肢端肥大症的诊断指标分析
4、肢端肥大症的治疗选择
5、肢端肥大症的随访策略
生长激素的调控
N ENGL J MED 2006;355:2558-73 J C I 2009;119(11):3189-3202
J C I 2009;119(11):3189-3202
生长激素异常分泌
N ENGL J MED 2006;355:2558-73
生长激素瘤发生的分子机制
J C I 2009;119(11):3189-3202
生长激素瘤发生的相关基因
J C I 2009;119(11):3189-3202
内容:
1、生长激素的调控
2、肢端肥大症流行病、危害及临床特征
筛选肢端肥大症的敏感指标 同性别、年龄段正常人群水平做标准 绝大部分肢端肥大症患者升高，不升高者罕见 稳定、与24小时平均GH水平显著相关 GH高到一定水平（20ug/L）呈现平台 预后观察的有效指标
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225 Melmed shlomo Acromegaly pathogenesis and treatment。 J C I 2009;119(11):3189-3202
手术治疗----不利

麻醉的风险


可能损伤脑部重要器官和血供
视力损伤、脑脊液漏、脑膜炎

手术后垂体功能低下（3-10%）
COOK D M , et al. AACE Acromegaly Guidelines。 ENDOCR PRACT 2004;10(3):214-225
手术治疗----预后影响因素