临床试验的风险及控制策略

申办者拖欠研究费用的风险
1.申办者资金短缺、倒闭、改变经营方向等; 2.技术或政策原因造成项目审批困难; 3.试验药物疗效不佳或出现严重不良事件，
申办者放弃该项目。
注册失败后被申办者追究的风险
临床试验中的风险控制策略
风险评估
收益>风险
法规保障
获得临床批件
伦理规范
获得伦理批件
试验备案
试验设计 试验执行 风险分担
不同注册分类的药物风险各异
通常，注册分类越靠前的药物，风险越大。
是药三分毒 安全的药物是指在特定人群中最大化 效益的情况下具有可接受的风险。 药品安全≠零风险
临床试验阶段的药物风险更高、未知
承受药物不良反应的风险
延误疾病安慰剂对照
投入更多时间、精力的风险 试验终止的风险 试验结束后不能继续治疗的风险
案例分析
案例分析
例如，辉瑞研发的新药Torcetrapib(磷脂转移蛋白抑制剂 )，尽管 血脂情况明显改善(HDL-C升高72.1％，LDL—C降低24.9％)，但主要心 血管事件升高25％，心血管原因死亡增加400%。
磺脲类药物可降低糖化血红蛋白，但增加心肌梗死的风险。 如果将高密度脂蛋白或糖化血红蛋白作为替代终点，就会误以为这 两种药物疗效非常好。 同样，抗癌药物对肿瘤大小的影响并不总预示着可增加整体生存率， 因为也可能由于其不良反应而降低患者生存率。
法规保障
按照法规要求申请临床试验； 取得临床试验批件后方可开展临床。
及时提交，事先沟通，现场答辩； 在获得伦理批件后,方可开展临床实验。
及时提交资料 资料规范齐全 取得SFDA临床试验备案回执 相关省局备案：申办方、组长单位
受试人群的选择
★ 入选标准和排除标准
许多临床试验的入选标准都优先考虑年轻的成年受试者，儿 童及老年人由于他们对于不良反应的敏感性问题通常被排除在外。
并非洪水猛兽也不是“不治之症最后的选择”
对于多数人而言,药物临床试验是个陌生而遥 远的事物，出于对安全的担心“敬而远之”， 很多人甚至将参加临床试验当做“不治之症 最后的选择”。
临床试验的风险
不同临床试验阶段（I期到IV期）风险各异
不同治疗领域和属性的药物风险各异
治疗肿瘤的化疗药物和维生素的药物 临床试验风险差别如同跳伞和在路边散步那样巨大！
案例分析
案例分析
事由：怀孕 一名女性受试者参加I期临床试验之前全面体检合格，妊娠试验阴
性，入组前复测妊娠试验阴性，单次给药结束后复查妊娠试验阳性。 按SAE流程汇报至SFDA。
分 析：受精卵形成后需要3-5天到达子宫着床，14-16天可测。 故而妊娠试验的检测与实际怀孕情况存在空窗期，该名受试者刚好处于 空窗期进行的筛查。
纠 纷：受试者要求要么医院保证胎儿健康，要么终止妊娠并赔偿50万 元。期间多次与医院进行交涉，并邀请记者进行采访。
处 理：受试者决定终止妊娠，当时其怀孕已经超过三个月。
结 论：一场三输的事件。受试者身体与精神受到了损害，医院的工作 受到了影响，申办方做出经济赔偿。
随访时间、内容、方法
通过定期随访，可发现试验结束后的一些潜在不良反 应，而长期的观察能更好地验证试验药品的长期安全 性和有效性。
因此，长期有效性、长期安全性、长期经济性和长期依从性是我们 必须思考和重视的问题。
安全性评价指标
通过对各项观察指标的严格的检查，观察试验过程中受试 者身体发生的变化，可及早发现不良反应而做出相应的处理。
倘若，检查周期设计不合理，待到受试者出现严重不良反 应时才发现问题，即不符合伦理要求，也是对患者安全的忽视。
临床试验 临床试验的风险 临床试验中的风险控制策略 CDE在风险控制中的实践 CRO公司在风险控制中的作用
临床试验
临床试验是指任何在人体（健康志愿者或患 者）进行的药物系统性研究，目的是为了证 实或揭示试验药物的作用、不良反应和/或 试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，从而 确定试验药物的疗效与安全性。
申办者的风险
试验失败的风险
未能取得预期疗效； 较多的不良反应。
Success rate(%)
药物不良事件给受试者造成损害的风险
1.判断不良事件与试验药物的关系； 2.免费治疗至恢复正常； 3.误工费； 4.适当经济补偿。
儿科药物风险最高，肿瘤晚期药物风险最低
不可预期的风险
1.没有客观指标的症状； 2.既不愿意申请医疗事故鉴证，
对照药的选择
五种对照类型: 安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。 阴性对照药（安慰剂）& 阳性对照药（有活性的药物）：纠结问题
注意事项
注意事项
目前，中药临床试验更加重视安慰剂对照： 当没有已经证明的安全有效的药物或治疗措施，有必要使用安慰剂 来确定一项干预措施的疗效或安全性，但使用安慰剂治疗，患者不会遭 受任何严重的或不可逆的伤害，才可以应用安慰剂。 目前没有办法制造出完全相同的模拟剂，存在审评风险。
又不走法律程序； 3.高额赔偿要求。
易引起纠纷的人群分类：职业索赔人 律师
职业试药人 教师
超低收入人群
违背GCP及试验方案造成医疗事故的风险
出现不良事件，被受试者追究连带的风险
1.研究者：人身攻击； 2.医院：闹事，索赔。
试验过程不规范，被监督部门追究的风险
1.研究者：可能被取消医师资格； 2.医院：取消药物临床试验机构资质、整改。
但老年人是接受处方药人群中的大多数，临床试验中老年人 所占比例很低，使得试验结果的普遍性和真实性让人产生怀疑。
案例分析
案例分析
Rochon等对一共涉及9664位患者的治疗骨关节炎 与类风湿关节炎的RCT进行分析发现，仅2.1%的患者 年龄在65岁以上，仅14人年龄超过75岁。
英国一则关于贝伐单抗和西妥昔单抗治疗转移性 结直肠癌的评估报告指出，受试者的平均年龄比患病 人群年轻5岁〜10岁。
试验方案的科学性
剂量选择及剂量递增方案
Ⅰ期临床剂量递增试验的风险 Ⅱ期临床剂量探索和疗程探索试验的风险
存在问题
疗效评价指标
生存期、生活质量与死亡率始终是新药评价的硬性终点， 这些结果可显著反映出药物治疗的效果。 但是，由于经费和时间限制，在某些情况下，与一个硬性终点密切相关 的终点可能会被当做替代终点。