局灶节段性肾小球硬化鉴别诊断进展

ｇ／Ｌ。对于血清白蛋白浓度为３０＂－－３５ ｇ／Ｌ的患
者可通过电子显微镜下观察足突融合程度进行鉴 别诊断。原发性ＦＳＧＳ的足突融合程度相对广 泛，而适应性ＦＳＧＳ的足突融合程度通常较局限、程 度较轻、足突宽度明显较窄。原发性ＦＳＧＳ足突宽 度约为３
２３６
ｎｍ，而适应性ＦＳＧＳ仅为１
０９８ ｎｌｎ，明
３５
Байду номын сангаас
２
ＦＳＧＳ样改变 ＦＳＧＳ样改变主要见于局灶性肾小球肾炎
［ＩｇＡ肾病Ⅱ型、狼疮性肾炎（ＬＮ）１１１型、寡免疫复 合物型局灶坏死性肾炎等］、遗传性肾炎（Ａｌｐｏｒｔ 综合征等）、膜性肾病（ＭＮ）和血栓性微血管病 （ＴＭＡ）等疾病的进展过程中。因此，光学显微镜 下发现上述肾小球疾病在其自身进展过程中出现 的ＦＳＧＳ样改变并无特异性。这些所谓的Ｋ好Ｓ 样改变的鉴别诊断主要依据为免疫荧光病理和电 子显微镜下超微结构观察。①免疫荧光病理：原发 性ＦＳＧＳ的硬化区域以Ｃ３、Ｃｌｑ和ＩｇＭ沉积较为多 见，其他血浆蛋白成分少见。非硬化区域通常无免 疫球蛋白和补体的沉积，少数系膜区可存在低水平 的ＩｇＭ和Ｃ３的沉积（Ｃ３较ＩｇＭ更少见），罕有ＩｇＧ 和ＩｇＡ沉积。原发性ＦＳＧＳ的这种免疫球蛋白和补 体沉积与非特异性免疫捕获有关［２引。如果在非硬 化区域存在大量免疫球蛋白并伴有补体沉积，通常 认为是ＦＳＧＳ样改变而非原发性ＦＳＧＳ，并认为是由 免疫复合物沉积所致［２３１。②电子显微镜超微结 构：原发性ＦＳＧＳ的非硬化区域无免疫复合物型电 子致密沉积物，但可在硬化区域内存在蓄积损伤型 电子致密沉积物。这种电子显微镜下的蓄积损伤 型电子致密沉积物等同于光学显微镜下硬化区域 内血浆蛋白蓄积引起的透明样变，而非免疫荧光显 微镜下的免疫复合物的沉积。 由血浆蛋白蓄积导致的蓄积损伤型电子致密 物在电子显微镜下呈均质致密状，少颗粒感，多局 限沉积于肾小球硬化病灶内；而由免疫复合物沉 积导致的免疫复合物型电子致密物则表现为细或 粗颗粒状，界限清楚，多沉积于肾小球基膜两侧及 系膜区，且不同组织病理类型的肾小球病在肾小 球内的沉积部位也不同。例如，原发性ＭＮ常呈 丘状或圆顶状在上皮下沉积，继发性ＭＮ还可伴 有内皮下及系膜区的沉积；ＬＮ（ｍ型）多呈团块状 或片状沉积于内皮下，常伴有系膜区或上皮下沉 积；ＩｇＡ肾病呈团块或半球状沉积于系膜区，偶可 伴有少量内皮下或上皮下沉积。 因此，仅存在于硬化区域的电子致密沉积物 一般被认为是原发性ＦＳＧＳ的电子显微镜特征； 存在于非硬化区域的系膜或毛细血管的电子致密 沉积物通常被认为是免疫复合物介导的其他肾小 球病引起的ＦＳＧＳ样改变的电子显微镜特征，而
上海医学２００９年第３２卷第９期
・综述・
局灶节段性肾小球硬化鉴别诊断进展
陈意志赵学智 发性ＦＳＧＳ可分为遗传性和反应性ＦＳＧＳ［４］。遗 传性ＦＳＧＳ分为继发于多器官系统损伤的遗传性 ＦＳＧＳ和局限于肾脏损伤的遗传性ＦＳＧＳ两大 类［引。前者主要包括Ａｌｐｏｒｔ综合征（编码ＧＢＭ 蛋白Ⅳ型胶原的Ｃｏｌ４基因突变）、Ｆｒａｓｉｅｒ综合征 （编码转录因子Ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ－１的ｗＴｌ基因突 变）、甲髌综合征（编码ＬＭＸｌＢ蛋白的ＬＭＸｌＢ基 因突变［６］）、Ｆａｂｒｙ病（编码铲半乳糖苷酶的ＧＬＡ 基因突变）、ＭＥＬＡＳ综合征（编码ｔＲＮＡｈ的 ｍｔＤＮＡ突变［７１）、原发性辅酶Ｑ１０缺乏症（编码 旁羟苯酸酯聚异戊二烯基转移酶的ＣＯＱ２基因突 变［８３）等。后者主要包括ＮＰＨＳｌ（编码ｎｅｐｈｒｉｎ蛋 白的ＮＰＨＳｌ基因突变）、ＮＰＨＳ２（编码ｐｏｄｏｃｉｎ蛋 白的ＮＰＨＳ２基因突变［９］）、ＮＰＨＳ３（编码ＰＬＣＥｌ 蛋白的ＰＬＣＥｌ基因突变［Ｍ）、Ｐｉｅｒｓｏｎ综合征（编 码ｌａｍｉｎｉｎ ｐ２蛋白的ＬＡＭＢ２基因突变ｎ１］）、 ＦＳＧＳＩ（编码ａ—ａｃｔｉｎｉｎ－４蛋白的ＡＣＴＮ４基因突 变）、ＦＳＧＳ２（编码ＴＲＰＣ６蛋白的ＴＲＰＣ６基因突 变［”１）、ＦＳＧＳ３（编码ＣＤ２ＡＰ蛋白的ＣＤ２ＡＰ基因 突变［１３］）等。 明确的肾脏病家族遗传史是诊断遗传性 ＦＳＧＳ的主要依据，进一步筛查突变基因的重要性 不言而喻。对于“散发性”ＦＳＧＳ患者是否需采用 突变基因筛查方法以排除遗传性ＦＳＧＳ仍存在争 议。目前多主张对儿童和成人采取不同的策略。 儿童“散发性”ＦＳＧＳ，尤其是糖皮质激素或其他免 疫抑制剂抵抗的患儿通常建议通过基因检测评估 是否存在新发的基因突变。因为遗传性ＦＳＧＳ和 原发性ＦＳＧＳ的治疗方案不同，一般不主张采取 较激进的免疫抑制治疗。如果通过基因检测发现 新发的基因突变，则可避免因治疗效果不佳而进 一步给予更大剂量的糖皮质激素及免疫抑制剂所 造成的不良反应。成人“散发性”ＦＳＧＳ的新发基 因突变率较儿童低很多，文献报道为１．５％～ ５％［１４－１６］。Ｃａｒｉｄｉ等［“１在６４例激素抵抗型肾病综 合征患者中仅发现３例异质性基因突变；Ａｕｅｅｌｌａ
作者单位：２００００３ 上海，第二军医大学附属长征医院肾内
科，解放军肾脏病研究所．上海市肾内科牺床质量控制中心 通信作者：赵学智，电子邮箱为ｚｈ＿Ｗ＠ｔｏｍ．ｃｏｍ
万方数据
Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄ Ｊ，２００９．Ｖ０１．３２，Ｎｏ．９
等［１５３在３３例成人非家族性ＦＳＧＳ患者中未发现 ＡＣＴＮ４基因突变；Ｈｅ等［１６］对７８例（激素敏感型 １５例、激素抵抗型６３例）成人非家族性ＦＳＧＳ患 者进行已知突变基因的检测，仅发现１例异质性 基因突变患者（激素抵抗型）。因此，鉴于较低的 自发突变率及昂贵的基因检测费用，成人非家族 性散发性ＦＳＧＳ患者通常不建议应用遗传检测技 术来寻找潜在的基因突变。 反应性ＦＳＧＳ主要包括病毒感染［人类免疫 缺陷病毒（ＨＩＶ）、细小病毒Ｂ１９、猿猴空泡病毒４０ （ＳＶ４０）Ｅｌｙ］、巨细胞病毒‘１８３］、药物中毒［吗啡、干扰 素（ＩＮＦ）－ａ、锂、帕米磷酸钠、阿屈膦酸盐［１妇］、淋巴 瘤和适应性ＦＳＧＳ。适应性ＦＳＧＳ的主要发病机 制是肾小球内的高流量、高滤过和高压力导致肾 小球肥大［２ ０。。根据发病初期肾单位数目是否减少 可将其分为两大类，即肾单位数量减少性（寡肾小 球肥大症、孤立肾、肾发育不良、反流性肾病、肾皮 质坏死后遗症、肾脏切除术、慢性移植性肾病等导 致功能性肾单位数量减少的肾病）和肾单位数量 非减少性（高血压、肥胖、糖尿病、先天性心脏病、 镰状细胞性贫血、急性血管闭塞性损伤、吞噬红细 胞综合征［２１］等）。 血清白蛋白水平和电子显微镜下足突融合程 度对于原发性和适应性ＦＳＧＳ的鉴别诊断具有重 要意义［２引。对于尿蛋白排泄率＞３。０ ｇ／ｄ且光学 显微镜下表现为ＦＳＧＳ的患者，原发性ＦＳＧＳ的血 清白蛋白通常＜３０ ｇ／Ｌ，而适应性ＦＳＧＳ通常＞
万方数据
上海医学２００９年第３２卷第９期
这可通过免疫荧光病理及光学显微镜Ｍａｓｓｏｎ染 色相互验证和鉴别。 ３非ＩｇＡ系膜增生性肾小球肾炎
３．１
３．３
免疫荧光阴性的系膜增生性肾小球肾炎
免疫荧光阴性的伴有电子显微镜下足突融合的弥 漫性系膜增生性肾小球肾炎的光学显微镜病理变 化与ＦＳＧＳ相似，只是系膜细胞增殖较明显。这 种病理诊断在西方曾被认为是激素抵抗型肾病综 合征的少见形式，但在我国却相对常见。最近国 内有学者认为该病与ＦＳＧＳ同属于一大类疾病， 即“足细胞病（ｐｏｄｏｃｙｔｏｐａｔｈｉｅｓ）”的诊断范畴［３１］。 这些免疫病理检查显示无免疫沉积物的患者可能 因穿刺时未取到局灶性的硬化肾小球，或因病理切 片制作数目过少而未观察到节段性的硬化病灶，导 致ＦＳＧＳ的漏诊。也可能为在初次肾脏穿刺活组织 检查时因肾脏病变轻微尚未出现硬化性病灶而仅 表现为系膜细胞增殖，从而诊断为系膜增生性肾小 球肾炎，但是随着病情的发展可能在随后重复的肾 脏活组织检查中发现硬化病灶，从而诊断为ＦＳＧＳ。 但是以上两种可能尚待较大规模、较长时间随访的 具有重复肾脏活组织检查的研究进一步验证。因 此，目前关于该类疾病与ＦＳＧＳ的关系仍存在许多 争议，值得进一步地深入研究。 长期以来，微小病变肾病（ＭＣＮ）一直是 ＦＳＧＳ鉴别诊断的重中之重，关于这两种疾病的鉴 别诊断近年来的文献报道很多，更新较快∞¨。 ＭＣＮ与ＦＳＧＳ鉴别诊断的重点为，若光学显微镜 下未发现呈局灶节段分布的硬化肾小球，如何将 ＦＳＧＳ从ＭＣＮ中分离出来，以及如何早期诊断 ＦＳＧＳ；若在光学显微镜下发现局灶节段性的肾小 球硬化病灶，如何进行原发性ＦＳＧＳ的诊断和鉴 别诊断。总之，原发性ＦＳＧＳ无明确的病因，继发 性ＦＳＧＳ则有相对明确的危险因素，而ＦＳＧＳ样改 变往往出现于其本身的原发性肾小球疾病的发展 过程中。上述两种情况与原发性ＦＳＧＳ的鉴别较 为困难，但是学术界的观点较一致。而非ＩｇＡ系 膜增生性肾小球肾炎与原发性ＦＳＧＳ更易混淆， 不但鉴别诊断难度大，而且存在广泛争议。因此， 关于ＦＳＧＳ的鉴别诊断仍有待进一步研究。随着 “足细胞病”相关致病基因的定位克隆，遗传性 ＦＳＧＳ的疾病谱将逐渐扩大；随着更多的导致足细 胞损伤发生、发展的环境因素的进一步发现和明 确，反应性ＦＳＧＳ的鉴别诊断将变得较为容易。更 为重要的是，随着“足细胞病”这一概念的提出，部分 非ＩｇＡ系膜增生性肾小球肾炎与ＦＳＧＳ的鉴别诊断 可能会成为今后临床研究的重点，尤其是免疫荧光
局灶节段性肾小球硬化（ｆｏｃａｌ
ｓｅｇｍｅｎｔａｌ
ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＦＳＧＳ）是引起成人肾病综合 征较为常见的一种肾小球疾病。Ｂｒａｄｅｎ等［１１报道 了美国马萨诸塞州医学中心１９７５－－１９９４年间成 人原发性肾小球病的各种病理类型构成比的变化 趋势，ＦＳＧＳ由１９７５—１９７９年的１３．７％升至 １９９０－－１９９４年的２５．０％。我国成人原发性肾小球 病的发病率明显低于西方国家，且呈逐年下降趋 势。１９７９－－２００２年在南京军区总医院肾内科经肾 脏穿刺活组织检查被诊断为原发性肾小球病的
显窄于前者。并且足突融合程度与蛋白尿的程度 不相关，足突宽度＞１
５００
ｎｍ的ＦＳＧＳ患者均为
原发性。因此，足突融合程度这一指标为ＦＳＧＳ 的鉴别诊断开辟了新的领域。 值得一提的是，电子显微镜下内皮细胞内管 网状聚集体对于原发性和反应性塌陷型ＦＳＧＳ的 鉴别诊断亦具有重要意义。约９０％的ＨＩＶ相关 性塌陷型ＦＳＧＳ可出现管网状聚集体，而仅１０％ 的原发性塌陷型ＦＳＧＳ可出现管网状聚集体。
ＩｇＭ肾病
ＩｇＭ肾病是指一组在肾小球系膜
区以特异性ＩｇＭ沉积为主的原发性肾小球病。在 光学显微镜下表现为轻微病变、局灶节段性瘢痕样 改变及弥漫性系膜细胞增殖，免疫荧光提示常伴有 ｃ３沉积，电子显微镜下可见电子致密物沉积。由于 光学显微镜下见病变的程度轻重不一，临床表现的 差异亦很大，程度轻者仅表现为孤立性镜下血尿， 程度重者可表现为严重的肾病综合征。大多数伴 有蛋白尿的患者属于激素依赖型，治疗通常需要加 用其他免疫抑制剂，总体预后良好［２“。Ｂｅｏｅｓ等口５］ 报道１例移植肾复发性ＩｇＭ肾病患者使用２个疗 程的利妥昔单抗治疗后获得完全缓解并持续维持１ 年。虽然ＩｇＭ肾病的临床表现和光学显微镜下的 病理变化有时与ＦｓＧＳ难以区分，但由ＩｇＭ和Ｃ３ 等组成的免疫复合物型电子致密物在系膜区的沉 积是其与ＦＳＧＳ鉴别诊断的主要依据。
９
２７８例患者中，ＦＳＧＳ占６％［２］。而１９９３－－２００７
年在北京大学第一医院肾内科经肾脏穿刺活组织 检查被诊断为成人（≥１４岁）原发性肾小球病的
３
３３１例患者中，ＦＳＧＳ仅占３．３％［３］。 ＦＳＧＳ是一病理学诊断术语；其形态学诊断依
据是光学显微镜下所描述的一种仅累及部分肾小 球（局灶）的部分血管袢（节段）的瘢痕形成模式 （硬化）。该硬化模式可发生于多种情况，仅以光 学显微镜下病理形态学特征命名的ＦＳＧＳ在病 因、发病机制、临床特征、治疗反应和远期预后等 方面均表现出极大的异质性。因此，在临床工作 和病理研究中对ＦＳＧＳ进行鉴别诊断尤为重要。 原发性ＦＳＧＳ的鉴别诊断必须考虑以下几个方 面：①继发性ＦＳＧＳ；②其他肾小球疾病在其自身 发展过程中出现的非特异性ＦＳＧＳ样改变；③非 ＩｇＡ系膜增生性肾小球肾炎。由于ＦＳＧＳ的鉴别 诊断对其治疗方案的制定及远期预后的判断具有 重要的临床意义，故本文对近年来ＦＳＧＳ的鉴别 诊断的进展作一综述。 １继发性ＦｓＧＳ 继发性ＦＳＧＳ的鉴别诊断以突变基因筛查和 临床病史采集为主，病理和实验室检查为辅。继