骨形态发生蛋白
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已报道BMP2,4,6,7和9诱导人MSC的体外软 骨形成。
在人类骨髓来源(BM)MSCs中,BMP2(在 TGF-β3存在下)是软骨形成最有效的诱导物, 与BMP4和BMP6相比,更能诱导富含蛋白多糖 的软骨的产生,而在滑膜外植体中,BMP7是比 BMP2更有效地引起软骨细胞分化。
最新的研究证明BMP4和7诱发人类MSC的体外显 著反应,表明这些因子在体内的使用促进软骨的 损伤修复。
BMP / Smad信号通路也可以被一组细胞外蛋白拮抗 剂严格调节,它们作为BMP信号传导中的拮抗剂 的基本作用通过在缺乏这些蛋白之一的实验动物中 发生的许多严重或致死缺陷来证明。
BMPS在骨形成
在脊椎动物中,骨形成可以通过成膜细胞在 膜性骨化中的直接分化来实现,或者在软 骨内骨化中从软骨细胞的分化开始。这两 个过程由BMPs控制,BMP2和BMP4作为 成骨细胞和软骨细胞表型的主分化诱导, 导致骨和软骨形成。
3D培养和伴随的TGF-β的存在是获得真正的软骨 细胞表型所必需的条件。
有研究探讨使用封装在骨诱导支架或形态生物材 料中的MSCs以增强骨和软骨在体内的自然愈合 过程。结果表明这些多能细胞似乎都能够在支架 内区分自身以及吸引邻近自体祖细胞的因子。这 种行为可以更快地完成骨折愈合,并且所得新骨 的质量优于单独使用的骨诱导或软骨形成的骨架。 因此,这些结果促使进一步研究,探索伴随使用 MSC和BMP家族的最有希望的成员。即,嵌入 合适的支架或载体中的BMP2和7已经用于治疗 实验动物模型中的几种软骨缺陷和骨折,有希望 很快被应用于临床。
因此,MSC在用于软骨修复有良好的研究前景。 如已经提到的,BMP2和BMP7都具有大量被证明 的增强体内软骨修复的能力以及促进在体外在适 当的诱导培养基中培养的MSC的软骨形成分化的 能力。
在最近的一项研究中,Seo等人研究了嵌入有 MSC的双层支架和含有TGF-β1及血小板衍生生 长因子(PDGF)的富血小板血浆(PRP)用于 软骨形成层,以及MSC和BMP2用于成骨层,在 骨软骨马模型中的缺陷。缺陷产生在距骨的外侧 滑车脊处,其中通常发现骨软骨病,并插入双层 支架。然后评价组织修复,显示相对于对照,植 入支架显着改善骨软骨组织再生。
应用BMPS和MSCS进行软骨修复
软骨缺损如椎间盘和膝关节的退化是关节残疾的 常见原因,能够影响世界各地许多人的生活质量。 关节软骨在损伤后自发修复的能力有限。
接种自体软骨细胞以促进软骨再造具有一些优于 同种异体软骨细胞或固体组织移植的好处。但由 于在体外扩张期间软骨细胞去分化以及需要大量 软骨样品,其应用受到限制。
BMPS
BMPs在体内诱导软骨形成和异位骨生长,建立,促 进和支持软骨形成和成骨。
已知大约20个BMP家族成员。BMP结合两种类型的 丝氨酸/苏氨酸激酶受体,即I型(BMPR-I)和II型 受体(BMPR-II)。在配体结合后,BMP信号通过 Smad依赖性(规范途径)或Smad非依赖性途径 转导到靶基因。
Geraghty等人最近发表的一项研究描述了一种新 的,可行的骨软骨异体移植物,其包含能够刺激 MSC的细胞外基质(ECM)蛋白和软骨形成生 长因子(即TGF-β1和3,BMP2,4,7,bFGF和 IGF1),完成山羊模型中的体内软骨修复。
上述研究显示使用与MSC相关的BMP促进关节 软骨修复带来有限的有利结果。同时,使用其 他软骨形成诱导因子例如TGF-β蛋白或者诸如 PRP或Geraghty等人描述的嵌入新的骨软骨同 种异体移植物中的因子的异质混合物已经证明
了更好的结果。可能是因为这些因素以及包含 BMPs,比单独使用BMPs软骨修复更有希望。 事实上,BMP与MSC一起在体内显示比成软骨 细胞更高的骨诱导能力。
骨密度和MSCS在骨组织修复中 的应用
骨骼疾病,肿瘤切除,创伤和先天性畸形是需要 骨重建的骨缺损的主要原因。几十年来,自体骨 移植已经是临床上治疗骨缺损的金标准。由于自 体骨移植物的有限的可用性和供体位点的发病率, 基于干细胞的组织工程策略作为替代性治疗方法 是非常有希望的。但是,由于:1、免疫排斥;2、 早期再吸收;3、可能的感染传播。限制了同种异 体移植的使用。
1、由于对调节其活性的因素的理解有限;
2、缺乏对这些细胞和它们的生态微环境的组分之 间的复杂相互作用的了解。
由于以上两个因素,MSC的临床应用受到限制。仍 有待相关研究进一步探索。
MSCS在致癌和生殖细胞分化 中的应用
当在一个或多个(转化生长因子-β)TGF-β超家族 成员的存在下将MSC以无血清的3D培养形式 (为细胞提供一个更加接近体内生存条件的微环 境的培养技术)接种时,发生软骨形成分化。在 该条件中,细胞放弃典型的成纤维细胞形态并开 始产生软骨特异性基质组分。细胞通常在不超过 2-3周内分化成分泌蛋白多糖的软骨细胞样细胞BMP)控制多 种生物过程。
在多年的研究中,特别是两种BMP,BMP2和BMP7 已经获得了较大的突破,用于治疗各种软骨和骨缺 损。
由于BMP在生物医学应用中的潜力,对研究间充质 干细胞(MSC)的生物学,其分化能力下的规则 以及测试其在组织工程中的真实能力的研究逐渐增 多。事实上,MSC的特异性分化为用于移植的靶 向细胞型谱系是再生医学的主要目标。
使用人重组BMP2,BMP4 ,BMP6或BMP7的早 期实验证明这样的蛋白能够在多种间充质前体细 胞系中单独刺激成骨细胞(或软骨形成)。
BMP2和BMP7现已被批准用于临床中用于治疗非 联合骨折作为辅助治疗。
虽然这些分子在骨折愈合中的使用已经很广泛,但 它的不良作用依然需要引起重视,特别是在高剂 量下,主要有以下几个不良作用:
1、更高的骨折不连续率; 2、局部炎症反应; 3、伤口愈合并发症; 4、血肿形成; 5、异位骨形成。
因此,这些分子的剂量需要在每个临床环境中精细 校准。且主要应用与骨折愈合失败高风险的患者。
这些不良作用仍然需要进一步研究,以期在今后的 临床应用中逐渐减少。
间充质干细胞(MSC)
成骨的修复涉及BMMSCs(人类骨髓来源MSCs) 中,其作为能够侵入骨折部位的骨软骨祖细胞的 来源,增殖并分化成软骨和骨。 MSC是具有自 我更新能力并分化成多个谱系的多潜能成体细胞, 这些细胞在1980年被发现,MSCs最近在再生医 学中的潜力越来越受到关注。
在人类骨髓来源(BM)MSCs中,BMP2(在 TGF-β3存在下)是软骨形成最有效的诱导物, 与BMP4和BMP6相比,更能诱导富含蛋白多糖 的软骨的产生,而在滑膜外植体中,BMP7是比 BMP2更有效地引起软骨细胞分化。
最新的研究证明BMP4和7诱发人类MSC的体外显 著反应,表明这些因子在体内的使用促进软骨的 损伤修复。
BMP / Smad信号通路也可以被一组细胞外蛋白拮抗 剂严格调节,它们作为BMP信号传导中的拮抗剂 的基本作用通过在缺乏这些蛋白之一的实验动物中 发生的许多严重或致死缺陷来证明。
BMPS在骨形成
在脊椎动物中,骨形成可以通过成膜细胞在 膜性骨化中的直接分化来实现,或者在软 骨内骨化中从软骨细胞的分化开始。这两 个过程由BMPs控制,BMP2和BMP4作为 成骨细胞和软骨细胞表型的主分化诱导, 导致骨和软骨形成。
3D培养和伴随的TGF-β的存在是获得真正的软骨 细胞表型所必需的条件。
有研究探讨使用封装在骨诱导支架或形态生物材 料中的MSCs以增强骨和软骨在体内的自然愈合 过程。结果表明这些多能细胞似乎都能够在支架 内区分自身以及吸引邻近自体祖细胞的因子。这 种行为可以更快地完成骨折愈合,并且所得新骨 的质量优于单独使用的骨诱导或软骨形成的骨架。 因此,这些结果促使进一步研究,探索伴随使用 MSC和BMP家族的最有希望的成员。即,嵌入 合适的支架或载体中的BMP2和7已经用于治疗 实验动物模型中的几种软骨缺陷和骨折,有希望 很快被应用于临床。
因此,MSC在用于软骨修复有良好的研究前景。 如已经提到的,BMP2和BMP7都具有大量被证明 的增强体内软骨修复的能力以及促进在体外在适 当的诱导培养基中培养的MSC的软骨形成分化的 能力。
在最近的一项研究中,Seo等人研究了嵌入有 MSC的双层支架和含有TGF-β1及血小板衍生生 长因子(PDGF)的富血小板血浆(PRP)用于 软骨形成层,以及MSC和BMP2用于成骨层,在 骨软骨马模型中的缺陷。缺陷产生在距骨的外侧 滑车脊处,其中通常发现骨软骨病,并插入双层 支架。然后评价组织修复,显示相对于对照,植 入支架显着改善骨软骨组织再生。
应用BMPS和MSCS进行软骨修复
软骨缺损如椎间盘和膝关节的退化是关节残疾的 常见原因,能够影响世界各地许多人的生活质量。 关节软骨在损伤后自发修复的能力有限。
接种自体软骨细胞以促进软骨再造具有一些优于 同种异体软骨细胞或固体组织移植的好处。但由 于在体外扩张期间软骨细胞去分化以及需要大量 软骨样品,其应用受到限制。
BMPS
BMPs在体内诱导软骨形成和异位骨生长,建立,促 进和支持软骨形成和成骨。
已知大约20个BMP家族成员。BMP结合两种类型的 丝氨酸/苏氨酸激酶受体,即I型(BMPR-I)和II型 受体(BMPR-II)。在配体结合后,BMP信号通过 Smad依赖性(规范途径)或Smad非依赖性途径 转导到靶基因。
Geraghty等人最近发表的一项研究描述了一种新 的,可行的骨软骨异体移植物,其包含能够刺激 MSC的细胞外基质(ECM)蛋白和软骨形成生 长因子(即TGF-β1和3,BMP2,4,7,bFGF和 IGF1),完成山羊模型中的体内软骨修复。
上述研究显示使用与MSC相关的BMP促进关节 软骨修复带来有限的有利结果。同时,使用其 他软骨形成诱导因子例如TGF-β蛋白或者诸如 PRP或Geraghty等人描述的嵌入新的骨软骨同 种异体移植物中的因子的异质混合物已经证明
了更好的结果。可能是因为这些因素以及包含 BMPs,比单独使用BMPs软骨修复更有希望。 事实上,BMP与MSC一起在体内显示比成软骨 细胞更高的骨诱导能力。
骨密度和MSCS在骨组织修复中 的应用
骨骼疾病,肿瘤切除,创伤和先天性畸形是需要 骨重建的骨缺损的主要原因。几十年来,自体骨 移植已经是临床上治疗骨缺损的金标准。由于自 体骨移植物的有限的可用性和供体位点的发病率, 基于干细胞的组织工程策略作为替代性治疗方法 是非常有希望的。但是,由于:1、免疫排斥;2、 早期再吸收;3、可能的感染传播。限制了同种异 体移植的使用。
1、由于对调节其活性的因素的理解有限;
2、缺乏对这些细胞和它们的生态微环境的组分之 间的复杂相互作用的了解。
由于以上两个因素,MSC的临床应用受到限制。仍 有待相关研究进一步探索。
MSCS在致癌和生殖细胞分化 中的应用
当在一个或多个(转化生长因子-β)TGF-β超家族 成员的存在下将MSC以无血清的3D培养形式 (为细胞提供一个更加接近体内生存条件的微环 境的培养技术)接种时,发生软骨形成分化。在 该条件中,细胞放弃典型的成纤维细胞形态并开 始产生软骨特异性基质组分。细胞通常在不超过 2-3周内分化成分泌蛋白多糖的软骨细胞样细胞BMP)控制多 种生物过程。
在多年的研究中,特别是两种BMP,BMP2和BMP7 已经获得了较大的突破,用于治疗各种软骨和骨缺 损。
由于BMP在生物医学应用中的潜力,对研究间充质 干细胞(MSC)的生物学,其分化能力下的规则 以及测试其在组织工程中的真实能力的研究逐渐增 多。事实上,MSC的特异性分化为用于移植的靶 向细胞型谱系是再生医学的主要目标。
使用人重组BMP2,BMP4 ,BMP6或BMP7的早 期实验证明这样的蛋白能够在多种间充质前体细 胞系中单独刺激成骨细胞(或软骨形成)。
BMP2和BMP7现已被批准用于临床中用于治疗非 联合骨折作为辅助治疗。
虽然这些分子在骨折愈合中的使用已经很广泛,但 它的不良作用依然需要引起重视,特别是在高剂 量下,主要有以下几个不良作用:
1、更高的骨折不连续率; 2、局部炎症反应; 3、伤口愈合并发症; 4、血肿形成; 5、异位骨形成。
因此,这些分子的剂量需要在每个临床环境中精细 校准。且主要应用与骨折愈合失败高风险的患者。
这些不良作用仍然需要进一步研究,以期在今后的 临床应用中逐渐减少。
间充质干细胞(MSC)
成骨的修复涉及BMMSCs(人类骨髓来源MSCs) 中,其作为能够侵入骨折部位的骨软骨祖细胞的 来源,增殖并分化成软骨和骨。 MSC是具有自 我更新能力并分化成多个谱系的多潜能成体细胞, 这些细胞在1980年被发现,MSCs最近在再生医 学中的潜力越来越受到关注。