HHV-8潜伏期相关核抗原的研究进展

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ＨＨＶ・８潜伏期相关核抗原的研究进展
李振飞综述普雄明审校
摘要人类疱疹病毒８型（ＨＨＶ一８）又称为Ｋａｐｏｓｉ肉瘤相关疱疹病毒，与Ｋａｐｏｓｉ肉瘤相关疾病关系密切。

ＨＩ－ＩＶ一８潜伏期相关核抗原（Ｉ．ＡＮＡ）是ＨＨＶ一８的开放阅读框架７３（ＯＲＦ７３）编码的一种病毒衣壳蛋白，潜伏感染状态病毒稳定表达ＬＡＮＡ，它在病毒基因整合到宿主基因组的过程中起重要作用，且因其较好的表达稳定性和特异性常用来检测ＨＨＶ一８的感染状态。

特别是对其在Ｋａｐｏｓｉ肉瘤发病中的作用研究文献较多。

关键词人类疱疹病毒８型；ＯＲｆ７３；ＬＡＮＡ
人类疱疹病毒８型（Ｈｕｍａｎ
ｈｅｒｐｅｓｖｉｍｓ８，ＨＨＶ一
８）也称为Ｋａｐｏｓｉ肉瘤相关疱疹病毒（Ｋａｐｏｓｉｓｓａｒｃｏｍａ—
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ，ＫＳＨＶ）是Ｋａｐｏｓｉ肉瘤（Ｋａｐｏｓｉ’ｓ
ｓａｒｃｏｌｎａ，ＫＳ）、原发性渗出型淋巴瘤（Ｐｒｉｍａｒｙｅｆｆｕｓｉｏｎ
ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＥＬ）以及多中心性Ｃａｓｔｌｅｍａｎ病（ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｉｃ
Ｃａｓｔｌｅｍａｎｄｉｓｅａｓｅ，ＭＣＤ）的重要病因。

ＨＨＶ一８感染的
ＫＳ包括潜伏感染状态和裂解感染状态。

且其编码的
抗原分别为潜伏期抗原和裂解期抗原。

近年来的许
多研究已经验证了ＨＨＶ一８抗原的实用性。

１其中，四
种蛋白存在于潜伏感染细胞里，ｋａｐｏｓｉｎ（ＯＲＦＫ１２编
码的若干亚型），ｖ—ＦＬＩＰ（ＯＲＦ７１），ｖ—Ｃｙｃｌｉｎ（ＯＲｆ７２）
和ＬＡＮＡ（Ｏ肿３）。

Ｏ肿３编码的ＬＡＮＡ，ＯＲｆ７２编码
的ｖＣｙｃｌｉｎ和ＯＲＦ—Ｋ１３编码的ｖＦＬＩＰ这三个基因被
认为是表达于同一个启动子。

２大量研究表明，这些基
因可促进宿主细胞的增殖，抑制凋亡，使病毒更容易
发生免疫逃逸，并且在不断的细胞分裂之间保存着染
色体外的病毒基因。

这对Ｉ（Ｓ发生机制非常重要，因
此理解基因族如何被调控，阐述每个蛋白的分子功能
至关重要。

３其中，较为有用的是抗原源于ＯＲＦ７３。

本
文结合相关文献对ＨＨＶ一８的Ｌ心Ａ研究进展作一综
述。

１Ｌ蝌Ａ的结构
ＨＨＶ一８０８Ｆ７３编码的主要潜伏期相关核抗原
（“埘Ａ），也被称为ＬＡＮＡ一１，ＬＮＡ，ＬＮＡ一１，它是潜伏
感染的ＫＳ肿瘤纺锤状细胞和ＰＥＬ细胞里的一个病毒
蛋白。

４在大量受限的潜伏基因之间，ＯＲＦ７３基因编码
的ＬＡＮＡ可能对于通过病毒基因维持的潜伏ＨＩ－ＩＶ一８
感染的建立至关重要。

它是一个大的核蛋白（２２２—
２３４ｋＤａ，以十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳分析
为依据）。

５基于氨基酸的组成，ＬＡＮＡ分为三个区域，
一个脯氨酸和富含残余碱基Ｎ末端（ＬＡＮＡｉ），一个强
酸性的和重复的中央区域，一个Ｃ末端（ＬＡＮＡｃ），它
作者单位：新疆维吾尔自治区人民医院附属皮肤性病医院，乌鲁木齐，
８３０００ｌ・综述・
浓缩于带电荷的和疏水的残基里，６即一个富含脯氨
酸的可能为核定位信号的Ｎ一末端区域，一个长的富
含谷氨酸内部重复序列，以及一个包含了假定的核定
位信号的Ｃ末端区域。

５而且，由于编码ＬＡＮＡ的
ＯＲＦ７３高度变化的内部重复序列，因此，它在不同的
细胞株里具有多态性。

７
２ＬＡＮＡ的功能
Ｌ悄Ａ是一个多功能蛋白，可与各种不同的细胞
蛋白如肿瘤抑制因子ｐ５３和Ｒｂ蛋白等相互作用，即
ＩＡＮＡ通过肿瘤抑制因素直接与ｐ５３和ｐＲｂ相互作用
参与肿瘤抑制途径，从而调控病毒和细胞基因的表
达。

８ＬＡＮＡ—Ｉ也可与其他许多细胞转录因子如
ＡＴＦ４／ＣＲＥＢ２和ＣＲＥＢ一连接蛋白相互作用，并调节它
们的转录活动。

９最近研究表明，ＬＡＮＡ与一个新的转
录抑制剂即ＫＬＩＰｌ相互作用并且减缓它的转录抑制
活动。

ＬＡＮＡ可以通过连接负调节蛋白糖原合酶激酶
３ｐ及促进糖原合酶激酶３ｐ的一个细胞周期依赖性核
蓄积作用使８一连环蛋白（细胞骨架蛋白的一种）途径
失调。

据报道，含有ＬＡＮＡ的转导常可促进原发人类
脐内皮细胞增殖并且延长细胞的生命期０２ＬＡＮＡ是一
种可在所有潜伏期感染细胞中表达的一种转录调节
因子，除了调节病毒和细胞基因的表达外，它也可通
过ｐ５３和视网膜神经胶质瘤一ＥｌＦ通路结合原癌基因
的作用转导啮齿类动物细胞。

通过免疫荧光抗体测
试。

显示了ＨＨＶ一８感染细胞核里一个斑点状的图形
（这个图形表明了ＬＡＮＡ参与了潜伏感染细胞里ＨＨＶ
一８基因的复制和保存），ＬＡＮＡ仅仅对于含有末端重
复序列（ＴＲ）的质粒的保存，复制，分离起作用，即通过
连接其Ｃ末端重复区域到质粒的ＴＲ序列，然后ＬＡ．
ＮＡ的Ｎ末端区域整合到细胞同源染色体上。

这些研
究结果证实ＬＡＮＡ在ＨＨＶ一８基因的保存中起重要作
用。

近来，在哺乳动物细胞里突变病毒检查中也证实
了这一论据。

９最新研究表明，ＨＨＶ一８的ＬＡＮＡ可与
糖原合成酶３（ＧＳＫ一３）相互作用，并且以一种方式重
新配置ＧＳＫ一３，ＬＡＮＡ使核ＧＳＫ一３失活并且改变万方数据
ＧＳＫ一３底物的蛋白功能。

加
３Ｉ．ＡＮＡ在ｌ（Ｓ发病中的机制
ＬＡＮＡ对ＨＨＶ一８的潜伏感染状态的基因复制和保存起重要作用。

ＨＨＶ一８的佻（末端重复序列）和ＬＡＮＡ分别为病毒潜伏期复制的顺式作用元件和反式作用元件。

¨ＬＡＮＡ一１通过Ｃ一末端的ＤＮＡ一连接区
域连接Ｔｉｔ里的序列（即顺式作用元件），Ｎ一末端染色体连接序列与宿主细胞同源染色体相连结。

１２据Ｇａｒｂｅｒ等研究表明，ＬＡＮＡ的ｃ一末端结构区域对于特定区域ＤＮＡ的结合是足够的，且它是通过抑制一个单一的ＴＲ连接区转录的。

它并不像ＥＢＮＡ一１那样通过ｏｒｉＰ的连接来激活转录，因此，ＬＡＮＡ与ＥＢＮＡ一１的功能相似，但它们是以完全不同的机制所完成的。

另外，ＬＡＮＡ并不结合自己的启动子，而是具体结合ＨＨＶ一８末端重复序列里的一个不完全的２０ｂｐ的回文结构的序列。

１３
近来，ＶｉｅｊｏｊＢｏｒｂｏｌｌａ等发现ＩＡＮＡ的Ｃ末端里的—个最小区域，它对于连接并复制基因ＤＮＡ，激活异源性启动子，与有丝分裂异染色质相互作用，产生二聚作用是必须的，但它不是充足的。

“据Ｙｏｕ等研究表明，与ＬＡＮＡ的Ｃ基端相互作用的有Ｂｒｄ４，证实为在基因转录方面发挥作用的一种蛋白。

并且显示ＲＩＮＧ３／Ｂｒｄ２和Ｂｒｄ４在ＬＡＮＡ连接方面具有不同的作用。

同时，他们提出，Ｂｒｄ４可能通过调节由ＬＡＢＩＡ所转换的ＣＤＫ２启动子发挥作用。

１５另外，Ｌｉｍｉｔｅｄ等的实验证实，ＬＡＮＡ的Ｎ末端在瞬时转染２９３和２９３Ｔ细胞系里抑制ＨＨＶ一８和ＥＢＶ瞬时复制系统，而ＬＡＮＡ—ｌＣ末端仅特异地抑制其他细胞里的ＨＩ－ＩＶ一８瞬时复制系统。

这与之前的报道相符合，进一步强调了ＬＡ．
ＮＡＮ末端的在ＨＨＶ一８潜伏期ＤＮＡ复制的起始端方面的重要性。

¨而且，Ｋａｔｏ—Ｎｏａｈ等应用共免疫沉淀实
验证实，Ｋ—ｂｚ巾在ＢＣＢＬ一１细胞里与ＬＡＮＡ相互作用，且Ｋ—ｂＺＩＰ和Ｋ—Ｒｔａ对于起点依赖性ＤＮＡ复制是必须的。

Ｋ—ｂＺＩＰ是ＯＲＦＳ０编码的反式作用因子，即裂解期开关蛋白，被认为是ＥＢＶＺｔａ的同系物，且对于ＤＮＡ复制是必须的，另外，Ｋ—ｂＺＩＰ与Ｋ—Ｒｔａ相互作用，可以抑制某些病毒启动子转活效能。

坫Ｇｒｕｎｄ．ｈｏｆｆ等报道ＬＡＮＡ的表达与可供选择细胞里的基因稳定结合表明，ＬＡＮＡ可能促进潜伏期ＤＮＡ复制。

＂此外，ＬＡＢＩＡ可以诱导ＨＨＶ一８潜伏感染的核累积，也可以用于Ｈ１Ｆ—ｌａ抑制蛋白的抑制因素。

ＨⅡ’一ｌａ是一个无处不在的表达的转录调节因子，它存在于血管发生和肿瘤生长的大量基因的诱导里。

ｌ（Ｓ是一个高度血管化内皮细胞源性肿瘤。

埔ＬＡＮＡ可直接与一个低氧反应者结合，即低氧诱导因子ＨＩＦ—ｌａ。

据报道，ＬＡＮＡ不仅增强ＨＩＦ—ｌａ的转录活动，而且增强它的ｍＲＮＡ水平。

据Ｃａｉ等用免疫共沉淀和免疫荧
１１３光实验表明，低氧诱导的哪一８裂解性复制至少部分受控于ＬＡＮＡ和ＨＩＦ—ｌａ协同作用。

侉在ＨＩ－ＩＶ一８感染的细胞里，ＬＡＮＡ可以与核有丝分裂器蛋白（Ｎ１ｔＭＡ）结合，且ＮｕＭＡ对于子细胞里ＨＨＶ一８基因的保存是必须的。

而且，ＮｕＭＡ和ＬＡＮＡ之间的相互作用对于ＨＨＶ一８基因的分离和保存是关键的。

据报道，它是通过一个有丝分裂特异相期间的连接和释放时序控制机制所完成。

∞Ｉｄ（ＤＮＡ连接蛋白的抑制因素）在体内外的ｌ（ｓ肿瘤细胞的高水平表达，表明ＨＨｖ一８的ＬＡＮＡ可能至少部分是负有责任的。

其结果为ＨＨＶ一８允许ＫＳ肿瘤细胞逃避正常细胞周期的调节，以促进它们的增殖。

４ＬＡＮＡ在临床流行病学中的应用
由于ＨＨＶ一８细胞培养不容易被分离出来，因此，感染通常是由ＰＣＲ或者血清学所决定。

虽然ＰＣＲ几乎在所有的Ｉ＜Ｓ损害组织可以探测到ＨＩ－ＩＶ一８的ＤＮＡ，但在外周血单核细胞里，病毒ＤＮＡ载量常常不足以探测到。

为了补充ＰＣＲ和更好理解ＨＩ－ＩＶ一８感染的过程，许多血清学试验已被建立。

如免疫荧光试验，酶联免疫吸附试验，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ等。

为了增加敏感性和特异性，许多研究已经验证了ＨＨｖ一８抗原的实用性。

最有用的抗原是源于ＯＲＦ６５，ＯＲＥｌ３，和Ｋ８．１。

１
另外，据研究表明病毒血症并不是ＨＨＶ一８感染的必须组成部分，经ＰＣＲ检测有５０％的Ｋｓ患者外周血单核细胞中可检测到ＨＩ－ＩＶ一８ＤＮＡ。

用血清学方法检测ＨＨＶ一８编码蛋白的特异性抗体时，发现该抗体在感染后可长期存在，比ＰＣＲ敏感性好。

且在ＫＳ患者中，无论在潜伏期还是裂解期，ＨＨＶ一８编码的蛋白在血清学检测时可以作为有效抗原，７０％一１００％ｌ（Ｓ可检测出此种抗原。

由ＯＲＦ７３编码的Ｉ．ＡＮＡ和ＯＲＦ６５编码的小衣壳蛋白，是ｌ（ｓ患者潜伏感染血清检测的两个关键核抗原。

然而，二者的检出率的高低有待进一步探讨。

５结语
自从１９９４年ＨＨＶ一８被确定为ｌ（Ｓ的感染因素后，几乎所有类型的ｌ（ｓ中观察到ＨＨＶ一８感染。

之后，人们对ＨＩ－ＩＶ一８的病毒学，致病机制及Ｉ临床预后进行了广泛深入地研究。

ＨＨＶ一８在ＫＳ的发病机制涉及到许多方面，如病毒基因，细胞因子及机体免疫状态失调等，ＬＡＮＡ是其中的一个方面，然而它对于ｌ（ｓ的发生发展是必须且重要的，因此，它的作用机制及其在临床诊断方面具有重要的意义，有待进一步研究。

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ｌｔｅｎｎｅＲ．Ｔｈｅｌａｔｅｎｃｙ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉ．ｇｅｎｏｆＫａｌｘ强ｉ’ｆｔ．＆Ⅱｃ啊越一ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓｓｕｐｐｏｒｔｓｌａｔｅｎｔＤＮＡｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｉｖｉｄｉｎｇｃｅｌｌ８．ＪＶｉｒｏｌ２００２；７６（２２）：１１６７７—１１６８７．
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ｒｅｇｕｔａｌｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔＯｎｔｈｅｌａｔｅｎｔＤＮＡｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＫａｐ０６ｉ’８８ａｌｒＣＯｎｌａ一舢ｅｉａｔｅｄ
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ａｎｄｅｐｉｓｏ．１ｅｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ．ＪＶｉｒｏｌ２００４；７８（１）：２９４—３０１．１２ＶｅｎｍＳＣ，ＣｈｏｕｄｈｕｒｉＴ，配ｎｌｌＲ，ｅｔａ１．Ｌａｔｅｎｃｙ—ａｓ龇ｉａｔｅｄ眦．ｄｅａｒａｎｔｉｇｅｎ（ＬＡＢＩＡ）ｏｆＫａｐ０日ｉ’８铀嘲ｌｍ—ａ８８０ｅｉａｔｅｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒ－ｕｓｉｒ吐魄犯协ｗｉｔｈ砸ｇｉｎｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘｅｓａｔｔｈｅＬＡＮＡｂｉｎｄｉｎｇ８ｅｑｕｅｌ＇ｌｃｅｗｉｔｈｉｎｔｈｅｔｅｒｍｉｎａｌｒｅｐｅａｔｓ．ＪＶｉｒｏｌ２００６；８０（５）：２２４３—２２５６．
１３Ｇａｄ）ｅｒＡＣ，ＳｈｕＭＡ，ＨｕＪ，ｅｔａ１．ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇａｎｄＩ肿砌撕伽０ｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅ∞ｉｏｎ
ｂｙｔｈｅｌａｔｅｎｃｙ—ｎ鲫ｅｉａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｇｅｎ０ｆＫａ—ｐｏｓｉ’ｓ８ａｌｒｅｏｎｌａ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ．ＪＶｉｒｏｌ２００１；７５（１７）：７鼹２—７８９２．
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１５ＹｏｕＪ，Ｓｌｉｎｉ，，ｔｔ舢Ｖ，ＤｅｎｉｓＧＶ，ｅｔａ１．Ｋａｐ０６ｉ’Ｂ同ｕｏ明豫一ａｓ８０－ｃｉａｌ耐ｈｆ叩暇舶ｌａ忙ｒＩｃｙ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｎｕｃｌｅａｒａｎｔｉｇｅｎｉｎｔｅｒａｃｔｓ
ｗｉｔｈｂｒｏｍｏｄｏｌｍｉｎｐｒｏｔｅｉｎｂｒｄ４０１１ｈ０６ｔｍｉｔｏｔｉｃｃｌｌ】ｒｏｎ如目Ｄ“－ｅｓ．ＪＶｉ舯ｌ２００６；８０（１８）：８９０９—８９１９．
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ｗｉｔｈ脏一ｌａｌｐｈａ．Ｔｏｌｌｌ期汕ｅＲＴＡｅｘ］３１１蜥ｏｎｄｌⅡｉＩｌｇｈｙｐｏｘｉａ＿．１ａｔｅｎｃｙｃｏｎｔｒｏｌｕｎｄｅｒ
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．（收稿：２∞９—０３—２７修回：２１１０９—０５—０７）
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