幽门螺杆菌的发现与诺贝尔奖

幽门螺杆菌的发现与诺贝尔奖

传统观念认为：应激状态、饮食习惯和胃酸分泌过多是造成消化性溃疡的主要原因，“无酸无溃疡”的观念根深蒂固。胃内呈强酸性，不可能有细菌存活，因而，当1979年澳大利亚Perth皇家医院的病理科医师Warren在检测胃活检标本中观察到一种以前从未报道过的弯曲状细菌，并发现这种细菌与慢性胃炎等疾病存在密不可分的关系时，他的发现立即遭到了医学界的质疑：没有细菌能在酸性如此强烈的胃液中存活。他的发现不符合当时“正统”的医学理念。在旁人的质疑声中，Warren独自研究了两年。1981年，该院消化科医生Marshall 偶然到Warren课题组寻找机会。Marshal当时对Warren的工作并不感兴趣，只是碍于情面为Warren提供一些胃黏膜活体标本，并进行相关实验。他惊讶地发现，Warren坚持的观点是对的。他也对这种细菌产生了兴趣，并全身心投入到研究中，试图分离这种细菌。按照培养弯曲杆菌的方法，在微需氧条件下，于巧克力琼脂上培养48h分离细菌。遗憾的是连续34个活检标本中均未发现细菌生长，培养皿被扔掉。到接种培养第35个标本时，正值1982年4月西方的复活节。由于是节日假期，Marshall没有在48h时去医院观察细菌生长情况。在5天的复活节假期后，Marshall一上班就惊喜地发现培养基上长满了许多弯曲菌样的菌落。以后的工作表明该菌是一种前人未报道过的“新”细菌，生长非常缓慢，其最佳培养时间是3~5天。从此，对胃肠疾病的研究来说，一个新的时代开始了。新发现的这种“新”细菌后来被命名为Helicobacter pylor i，简称H.pylori，Hp。

Hp是一种呈螺旋状或S形、微需氧的革兰氏阴性杆菌，属于弯曲杆菌目（Campylobacterales）、螺旋杆菌科（Helicobacteraceae）、螺旋杆菌属（Helicobacter）。Hp 发现初期被认为属于弯曲菌属，曾被定名为幽门弯曲杆菌（Campylobacter pyloridis）。由于命名中的种称pyloridis一词不合语法，1987年正式定名为幽门弯曲杆菌(Campylobacter pylori)，并归入弯曲菌属。后经rRNA分析以及超微结构、细胞脂肪酸构成、呼吸醌、生长特点和酶性能等分类学上5个主要特征的分析，表明该菌不同于其它任何菌属，应归属于一新的独立属别。1989年幽门弯曲杆菌（Campylobacter pylori）正式易名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）。Hp在体外培养比较困难，营养要求高，通常需要全血或血清、微氧。从胃黏膜分离的Hp需要5~7天才能长出肉眼可见的露滴状细小菌落。在环境适宜的条件下，Hp为螺杆形（Rod），不利条件或老化时，变为球形（Coccoid）。球形菌仍有代谢活性，但在体外不能再培养。在胃组织中，Hp长2.5~5.0μm，宽0.5~1.0μm；一端有4~6根鞭毛，长30μm，粗2.5nm。鞭毛为Hp运动所必需。Hp专一性定居于人胃黏膜层表面。人是其唯一宿主。

Mashall和Warren研究了100例接受胃镜检查及活检的胃病患者的标本，发现55%的胃炎患者、77%的胃溃疡患者、100%十二指肠溃疡患者存在Hp感染。Warren和Marshall同时提出：Hp感染导致胃炎，并进一步引起溃疡。但是，当时的医学界对他们的理论不屑一顾。尽管如此，Marshall和Warren还是坚持不懈地寻找证据来支持自己的理论。在极度的挫折感和不被认同感的驱使下，为了获得Hp致病的证据，处于极度无奈之中的Marshal决定“以身试菌”，打算让自己先患上胃炎，再自行施治。1984年7月的一天，Marshall喝下了数以亿计的Hp（10ml，约109cfu）培养液。一周后即出现明显的急性胃炎症状：恶心、呕吐和胃部疼痛，并且呼吸时有“腐烂”气味呼出。其后的胃镜检查证实他感染了Hp，并发生了急性胃炎。两周后，采用替硝唑（Tinidazole）抗菌治疗。开始治疗24h后，症状完全缓解，Marshall很快恢复了健康。长期随访表明，Marshall的感染已被根除。Marshall的“以身试菌”证实了Hp确实能引起胃炎的理论。但当时医学界还是受传统观念统治，不认可他们的理论，反而说Marshall是个疯子。甚至于1986年Marshall在美国弗吉尼亚大学从事研究工作时，没人愿意到他手下工作。当Marshall在医学会议上展示研究成果时，总有人

谴责他是“骗子”、“江湖郎中”。随着时间的推移，1987年，新西兰的Morris医师也进行了“以身试菌”试验并同样引起急性胃炎。所不同的是Morris的感染未能被根除，而是发展成了慢性感染和慢性组织性胃炎。之后，Hp感染与胃炎和消化性溃疡之间的相关性被越来越多的流行病学研究和抗生素治疗性研究所证实。Hp导致胃炎和溃疡的理论得到医学界越来越多人的认可。1994年美国国立卫生研究院（NIH）批准抗生素作为消化性溃疡病的标准治疗药物[11]，数以亿计的溃疡病患者也因此重获健康。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）也于同年正式将Hp确定为Ⅰ类（即肯定的）致癌原。

自Warren和Marshall于1983年在Lancet上发表第一篇关于Hp的论文[以来，全球对Hp感兴趣的研究者不断增加，论文如雨后春笋般不断涌现。至2006年11月下旬，NIH网站PubMed已记录的有关Hp的文献数量达23000篇之多，可见研究之活跃。专业刊物《Helicobacter》也于1996年应运而生。

Hp是胃-十二指肠疾病的主要致病因子，根除Hp治疗后，胃-十二指肠疾病得到缓解或痊愈。也正是由于Hp的发现以及对症根除治疗，使得胃-十二指肠疾病，尤其是消化性溃疡病不再是一种病程漫长、久治不愈且频频复发的疾病，而成为仅用短程抗生素和抑酸制剂治疗即可治愈的疾病；Hp的根除治疗以及由于观念改变引起的Hp感染率下降也使得胃癌和胃MALT淋巴瘤发病率显著降低。Hp的发现革命性地改变了世人对胃病的认识、治疗理念和治疗方法，造福了全世界数以亿计的胃-十二指肠疾病患者，是胃肠病发展史上的一个里程碑。同时，“发现Hp加深了人类对慢性感染、炎症和癌症之间关系的认识”（诺贝尔奖评审委员会评语）。因此，2005年度诺贝尔医学生理学奖授予发现并阐明Hp在胃炎及消化性溃疡疾病中作用的两位科学家——Marshall和Warren，不仅奖励他们在科学上的贡献，还奖励他们对真理的坚持和为科学献身的崇高精神。Mashall在接受CCTV访问时风趣而又真实地说：“科学成果往往是像儿童那样抱着好奇心玩出来的”。两位诺贝尔奖得主的故事给我们多方面的启迪。