药物化学第八章抗生素

第八章抗生素Antibiotics

人民卫生出版社

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45(aminoglycoside antibiotics)氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics) (tetracyclines antibiotics )四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ) (β-lactam antibiotics )β-内酰胺类抗生素(β-lactam antibiotics )

(chloramphenicol antibiotics )氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )

(macrolide antibiotics)大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)

第八章 抗 生 素

抗生素定义

•是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。

–抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病；

–某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗；

–免疫抑制、刺激植物生长作用。

•不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。

抗生素的作用机制

•干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。

─包括青霉素类和头孢菌素类

•损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。

─包括多黏菌素和短杆菌素

•抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。

─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素

•抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。

─包括利福平等

第一节β-内酰胺抗生素β-Lactam Antibiotics

•1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用于临床。

•头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。

•具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到了大量的应用。•头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。

一、基本结构特点和作用机制

•定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。

•β-内酰胺环的作用：

–四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生

开环导致失活；

–β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制

细菌的生长。

2. β-内酰胺类抗生素的化学结构特点•β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。

•羧基：与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。•酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧链。

青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类

•手性：

–青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。

–头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。

–β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光

异构体间的活性有很大的差异。

青霉素类头孢菌素类

•立体化学：

–β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿

N1-C6轴折叠。

青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射

三维立体结构图像

3. β-内酰胺类抗生素的作用机制•所有β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。

•细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。

以革兰氏阳性菌为例：

-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。

细胞壁生物合成示意图

青霉素作用本质:

因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。

这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。

二、青霉素类

1.天然青霉素

–从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。

–苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。

青霉素G青霉素X青霉素V

青霉素N青霉素K

青霉素F双氢青霉素

青霉素钠

•本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，

•（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠•Monosodium(2S，5R，6R)-3，3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-

azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

•由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。

青霉素钠 •Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸（p K a 2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。

•临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。

•故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。