青霉素发酵生产工艺

H H H N SC H 3
ON O
C H 3
C O O H H O
H H H N SC H 3
ON O
C H 3
C O O H
H H H
N O
SC H 3
ON O
C H 3
C O O H
青霉素G
青霉素X 青霉素V
N H 2 H O
O
H H H NS
H 3 C C H 3
ON
O
C O O H
青霉素N
不稳定性
β –内酰胺环是青霉素中最不 稳定的部分，原因：
1、四元环和五元环稠合， 环的张力大
2、两个环不在同一平面， 青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电 子不能共轭， 易受到亲核 性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂。
RCONH
6
5
HH
7
O
N1
4
S CH3 3 CH3
2
COOH H
青霉素是β-内酰胺类抗生素中的一类， 具有β-内酰胺环结构；是分子中含有 青霉素母核（青霉烷）的多种化合物的 总称。
β-内酰胺环
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霉菌属的青霉菌发酵液中提取，天然青霉素有多种G、
V、N、K、X、其中PG的活性最高、产量最高 。
• 青霉素是β-内酰胺类抗生素中的一类，是分子中 含有青霉烷、能破坏细菌细胞壁并在细菌细胞的 系列生长期起杀菌作用的一类抗生素。
• 一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。 它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的 能力，带动了抗生素家族的诞生。
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青霉素的化学结构
➢青霉素临床上用于治疗葡萄球菌传染症如 脑膜炎、化脓炎、骨髓炎等，溶血性链球 菌传染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、 淋病、梅毒和炭疽等。
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青霉素的应用 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
• 溶血性链球菌感染。 • 肺炎链球菌感染。 • 不产青霉素酶葡萄球菌感染。 • 炭疽。 • 破伤风、气性球疽等梭状芽孢杆菌感 • 钩端螺旋体病。 • 流行性脑脊髓膜炎。 • 放线菌病。 • 淋病。 • 除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染。 • 青霉素与氨基糖苷灯药物联合用于治疗草绿色链球菌心内
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➢青霉素简介
发现
化学结构 理化性质 抗菌作用和临床应用
➢青霉素发酵生产工艺
菌种 发酵工艺流程 培养基 发酵培养控制 提取精制
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青霉素的发现
1928年，英国细菌学家 Fleming发现污染在培养葡萄 球菌的双蝶上的一株霉菌能 杀死周围的葡萄球菌。他将 此霉菌分离纯化后得到的菌 株鉴定为青霉，并将这菌产 生的抗生物质命名为青霉素。
2S， 5R， 6R
β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、
醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失 8
对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
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对稀酸不稳定，发生重排； 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
PH=4
青霉二酸
-CO2
青霉醛 青霉胺
H+
NH S
pH=4.0
青霉素K
H H H N S C H 3
ON
O
C O O H
6
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青霉素理化性质
一元有机酸
一般的羧酸 Pka 4-6
RCONH
6
5
HH
7
O
N1
PG
Pka 2.7（解离常数）
4
S CH3 3 CH3
2 COOH H
2S， 5R， 6R
7
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目前国内青霉素生产菌按其在深层培养中 菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种，根 据丝状菌产生孢子的颜色又分为黄孢子丝 状菌和绿孢子丝状菌，常用菌种为绿孢子 丝状菌，如产黄青霉素。
膜炎。
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青霉素发酵生产工艺
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青霉素制备的一般流程图 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
菌种
孢子制备 种子制备
发酵阶段
前体
发酵
发酵液预处理及种子加滤
提取及精制 成品检验 成品包装
提取精制
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菌种 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
➢ 青霉素本身为一元有机酸，可与钾、钠、镁、钙、铝和铵等化合成盐类。 ➢ 青霉素游离酸易溶于醇、酸、醚、酯等一般有机溶剂，但在碳氢化合物
中溶解度很小；在水中溶解度也很小，且会迅速丧失抗菌能力。 ➢ 青霉素金属盐类极易溶于水；几乎不溶于乙醚、氯仿、醋酸戊酯，略溶
于乙醇、丁醇、酮类和醋酸乙酯。 ➢ 青霉素钠盐、铵盐、钾盐吸湿性依次减小，钠盐比钾盐更不易保存。 ➢ 青霉素游离酸不耐热，一般保存于冰箱中；但青霉素盐的结晶纯品，稳
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1940年，英国Florey和Chain进一步研究 此菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素 制品。经实验和临床试验证明，它毒性很 小，并对一些革兰氏阳性菌所引起的许多 疾病有卓越疗效。
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青霉素类抗生素
• 青霉素(Penicillin)又称盘尼西林，是人类发现的 第一种抗生素，也是目前全球销量最大的抗生素。
定性很好，在干燥条件下可于室温保存数年。 青霉素钾盐结晶，150 ℃加热1.5h效价无影响，因此结晶青霉素可干 热灭菌。 ➢ 青霉素临床上一般用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，增强水溶性。 粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配
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抗菌作用和临床应用
➢青霉素主要抑制革兰氏阳性细菌，但对某 些革兰氏阴性细菌，螺旋体及放线菌也有 较强的抗菌作用。青霉素的抗菌作用与抑 制细胞壁的合成有关。
O
H
O
H
N
O H H+
OH
对羰基亲核反应
H
N
+
O
O
S H
N HH
重排 HOOC
O
N
OH
S
H
O
N OH
分解
Penillic Acid
NH2
NH
+
O
COOH
Penilloaldehyde
CHO
SH
Penicillamine
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对强酸不稳定，发生重排 资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
PH=2 or HgCl2 青霉酸 + 青霉醛酸
△
青霉醛
b
O
NH S H
O
HN
OaH
OH
H+ or HgCl2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
O
NH S H
N PenilloicAcid HH
a
+
NH b
O
O
CHO
HOOC
OH PenaldicAcd
β-环开裂,-CO2
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青霉素的理化性质