中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗史继学

氟烷、苯妥英钠、磺胺类 阿莫西林/克拉维酸 丙戊酸
交叉过敏反应
异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
因素
酗酒
肥胖
药物性肝病易患因素
影响
举例
肝毒性阈值降低，发生 对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤 率↑ ，预后差
中毒性肝损害/肝衰竭 诊断与治疗
Acute Hepatic Failure
泰山医学院急诊医学、法医学教研室 泰山医学院附属医院急诊科（271000）
史继学
史继学简介
泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕士生导师
泰山医学院附属医院急诊科 主任/主任医师
• 中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长 • 中华医学会急危重病专家委员会委员 • 中国国际人道救援医学会委员 • 中国毒理学会中毒救治专业委员会常委 • 中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员 • 山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员 • 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员 • 山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员 • 山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员 • 山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员 • 山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员 • 山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员 • 国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员
200-2000
雌激素
10-25
wk.baidu.com
酮康唑
5-50
双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林
1-10
阿莫西林/克拉维酸、呋喃妥因、特比萘 酚、双氯西林
0.5-3
米诺环素
0.1-1
姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514
国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%～ 15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热
法国Sgro等19972000调查81301例居民
❖每年14 /100,000位居民发生DILI
✓ 其中12%需要住院，6%死亡
❖发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量
Hepatology 2002;36:451-455.
几种药物引起肝病发生率
药物
发生率（1/10万例病人)
异烟肼、氯丙嗪、丹曲林
发生率↑
氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤
饥饿 肝脏病
发生率↑ 肝损伤↑
对乙酰氨基酚 海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬
糖尿病
肝纤维化↑
HIV/艾滋病 过敏反应↑
甲氨喋呤 磺胺药
肾功能减退 肝毒性、纤维化↑
合并用药 肝移植
异烟肼、磺胺 血管毒性↑
四环素、甲氨喋呤 对乙酰氨基酚 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安
肝损伤的致病因素
肝内胆管病变
原发性胆汁性肝硬化 硬化性胆管炎 移植物排异 结节病
肝炎
病毒性 自身免疫性 酒精性
药物 毒性
全身性感 染、休克
肝脏损伤
肝硬化
病毒性 自身免疫性 酒精性
缺血再灌 注损伤
全胃肠外 营养
抗肿瘤放 化疗
胆道梗阻 排斥反应
陈贻胜 中华消化杂志 2000；20（5）：335－336
15% 药源性肝损
85%
一般人群中10％肝炎为药物性肝损害 老年人群中40％肝炎为药物性肝损害
其它肝炎9 0％
其它肝炎6 0％
美国15－25％的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50％
药物性2 5％
50% 死亡
因素
年龄
性别
剂量
药物性肝病易患因素
影响
>60岁易患，病情重 儿童多见
女性多见 男性多见
AHF定义
多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功 能损害
既往无肝病史 病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征
根据肝衰竭病理组织学的特征
和病情发展的速度分类
类型
定义
急性肝功能衰竭 亚急性肝功能衰竭 慢加急性功能衰竭 慢性肝功能衰竭
急性起病, 2周以内出现Ⅱ度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭 起病较急,15日～26周出现肝功 能衰竭的临床表现 在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿 在硬化基础上, 出现慢性肝功能 失代偿
Michael F.Sorrell 主编Schiff‘s Diseases of the Liver第九版2003
AHF的病因
毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 药 物：能治病，也能致病
对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药
血管病变：Budd Chiari 病毒性肝炎 代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝 其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤
药物/中毒性肝损害定义
药物/中毒性肝损害（drug inuced liver injury, D
ILI） 是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。
可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的 病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。
存在误区
✓中草药没有毒性； ✓有毒药物才会损害肝脏； ✓药物毒性与使用剂量、时间呈正比； ✓药物都在肝脏代谢解毒； ✓药物可损害肝脏，但并不严重； ✓药物毒性作用是可以预测的； ✓药物性肝损害一定出现在用药后不久； ✓药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。
AHF的病因
Bernal W,et al. Lancet 2010; 376:
190–201
非对乙酰氨基酚药物
Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190–
发生机制
直接毒性作用
不再用的“毒药”，如锑剂
血浓度与剂量有关 部分与剂量有关 增加肝脏纤维化
举例
异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、 水杨酸类
氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬 阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤
某些草药 抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 甲氨喋呤、维生素A
遗传 其他反应
家族史 与HLA明显有关 线粒体缺陷、家族史
中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 2006，24：422
流行病学
药物性肝病的发生率
❖据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病 ❖药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40% ❖全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%
Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.